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CK: 性别由多个层次，Y染色体常常是染色体层次的主要性别决定因素，而性腺（卵巢和睾丸）以及社会性别是不同层次的描述，如果这些不同层次的性别出现了不一致的地方，会给患者带来极大的困扰。这是一种复杂的性发育异常疾病。这里所讲的就是社会性别是女性而染色体性别是男性的群体。 以下实际上是一篇帮助理解性别属性的专业科普，非医生专业或心理专业的人还请回避吧！ Y染色体专题 l 那些有条Y染色体的'女人们' 2/2-专业篇 续第一部分（链接） 第二部分 性别的决定和分化，是先后两个连续的阶段 1、性别决定 胚胎期原始的生殖系统是由哪些部分构成？ 一对性腺：每一个人在胚胎的早期，都有一对处于未分化状态的原始性腺。这对性腺具有双向发育的潜能，在特定条件的影响下，可以发育成卵巢或是睾丸。 两对管道：1对午非管和1对苗勒管。一个可发育成男性生殖系统、另一个可发育成女性生殖系统。 一个凹陷：这时在胚胎原始生殖系统的最下端存在一个凹陷，也叫做泌尿生殖窦。这个部分将发育成未来的男性和女性的外阴。 这个时候，如果胚胎具有46，XX染色体，原始的性腺一般将会发育成卵巢；而具有46，XY染色体的胚胎，未分化的性腺就会发育成睾丸。 这种由不具有分化潜能的性腺，发育成睾丸或是卵巢的过程，就叫做性别决定（Sex Determination）。 这个过程，在怀孕的第8周即已完成。 2、性别分化 当胚胎的性别决定之后，睾丸和卵巢产生的物质就会不同。这样，就会影响上面提到的2对管道和1个凹陷的进一步分化。 男性睾丸所分泌的物质，决定了下一步的性别分化。 比如，睾丸分泌的睾酮，就能促进Wolffian duct（“午非管”）的发育，转变为男性的内生殖器管（附睾、输精管、精囊）； 同时，睾酮经过5alpha还原酶的作用，将产生Dihydrotesterone（双氢睾酮）。双氢睾酮具有比睾酮更强的雄激素活性，它负责促进男性外生殖器的发育（阴茎、阴囊）； 可是，原始胚胎中将要发育成女性生殖系统的Mullerian duct（苗勒管）仍然存在啊，这可怎么办？ 睾酮还会分泌出另一种非常关键的物质——抗苗勒激素（Anti-mullerian hormone, AMH）。 这种激素的产生，能够促使苗勒管退化。因此，在男性新生儿的体内，一般看不到任何女性生殖器管的痕迹。 睾丸还会产生一种物质，叫做胰岛素样肽3（Insulin-like peptide 3, INLP3）。 在这种INLP3物质的作用下，睾丸可以从原始性腺所处的腹腔位置通过腹股沟管降到阴囊内，形成了男人睾丸游离于体外的模样。 而女性生殖系统的性别分化过程，则是一种相对默认的状态。 如果没有睾酮的作用，午非管则会退化，同时泌尿生殖凹陷则会发育出阴蒂、阴道、大小阴唇这些女性外生殖器的结构； 同样，由于没有睾丸来分泌抗苗勒激素（AMH），苗勒管则开始发育，从发产生了输卵管、子宫以及阴道上1/3等结构。 正因为女性生殖系统，在性别分化上的这种看似默认的状态，有学者就认为，女性是人类进化过程中的一种过渡的进化形式，而更高级的进化阶段是男性。 这个理论，很明显具有大男子主义的跋扈！它到底是对是错，支持者有什么依据？反对者又有什么理由？以后还将详细地讨论。 新诊断系统的第一个大类： 那些具有Y染色体的“女人” 一、46, XY 性别决定异常 既然是性别决定异常，这就表明出现胚胎细胞中的Y染色体，本应能发育出功能良好的睾丸。 但是，在发育成睾丸的过程中，出现了某些问题，造成了睾丸发育不良。最终，形成了这一类的疾病。 再次强调，这一类疾病的出现是因为睾丸的发育不良形成的。发育不良的睾丸无法产生足够的睾酮、抗苗勒激素以及ILP3，形成了各种畸形的样子。 （1）46, XY性腺发育不良 XY性腺发育不良的患者常常在青春期前或青春期就诊时发现。从TA们的体态上看，基本上都是女性。 就诊的原因，都是因为月经迟迟没有来潮。这表明，其人生最初的十数年中，她们都认为自己是女性，而不是以往医生所判定的“遗传学性别”--男性。 这种病例基本上没有乳房。但是阴毛还算发育得不错，这提示血液循环中仍然有低水平睾酮的存在，也正是这些睾酮的刺激，形成了增大的阴蒂（由于图片敏感，欠奉）。 如果，睾丸完全不发育，那么，这个患者体内就会出现输卵管和卵巢，外阴也会完全呈现女孩儿的状态，只是青春期会迟迟无法到来。 对她们的治疗原则就是： （1）切除发育不良的睾丸（这样的睾丸容易恶变）； （2）辅助并加强她们的社会性别（女性），补充雌激素治疗； （3）通过赠卵（用自己的子宫，采用别人的卵子），以辅助生殖手段进行生育，拥有遗传学上不是自己、但社会学上属于自己的孩子。 在切除掉发育不良的睾丸后，通常需要补充雌激素治疗。可以在第二性征发育上类似正常女性。 （2）睾丸退行综合症，又称先天隐睾症（Testicular Regression Syndrome, Congental Anorchia） 这样的病人，具有46, XY核型，而且确实发育出了睾丸。只是，在发育的过程中，睾丸因为一些不为人知的原因退化掉了，形成了发育上的异常。 而且，这种发育异常和睾丸退化的时间有关系。前面说过，性别决定在孕8周时基本完成，随后开始性别分化；而性别分化在孕12周时也已经基本完成。 如果睾丸在孕8周之前退化，那么性别分化的过程中就会完全没有睾丸分泌物质的存在，这样的个体会发育出整套的女性生殖系统。 如果睾丸退化的时间在孕8-12周之间，性别分化的过程中既存在一定量的睾丸物质但又并不充足，这样的个体则会形成，既存在女性生殖系统又存在男性生殖系统的表型。 如果睾丸退化发生在12周以后（一般在15周之前），这样的个体出生后会具有男性生殖系统，但是却找不到睾丸。 总结起来，上述两种情况都是因为具有46, XY核型的个体，本应发育良好的睾丸，但却无法正常发育造成。 因此，将其归类为46, XY性别决定异常。 二、46, XY 性别分化异常 性别分化异常，与性别决定异常是存在区别的。 性别分化异常时，胚胎细胞中的Y染色体，确实已经正常发育出了功能良好的睾丸，这时睾丸本身具有产生睾酮、抗苗勒激素（AMH）和INLP3的能力。 但是，在产生这些物质的中间过程（比如物质合成），或是这些物质作用于靶器官的过程中（比如睾酮的受体蛋白因为变异而缺失），出现了一些问题，形成了这一类疾病。 打个比方，如果把46, XY染色体比做军委，那么其产生的睾丸就是前线总指挥部（简称“总前指”）； 如果军委的命令，没有有效地传递给总前指，那就是性别决定异常； 军委命令如果传递给了总前指，但总前指因为各种原因未能贯彻落实，那就是性别分化异常。 总前指在执行军委命令的过程中，必定要通过不同的作战单位来进行。睾丸所产生的好几种物质，就是总前指指挥落实军委命令的不同部门。 睾丸所分泌物质的合成障碍，就如同这些部门不作为。 具有高效执行力的团队基本都是一样的，而把事情搞砸的原因则各有各的不同。 睾酮合成缺乏原材料的缺乏，就有如总前指发布命令，立即对地面目标实施空中打击，可这时，却没有空军可用。 睾酮合成过程中一些酶的异常，就犹如虽有充足的战机可以起飞，却没有足够的航油和导弹来维持飞行和实施打击。 睾丸所分泌物质的作用障碍，则如同总前指发布命令：装备和后勤部门，立即给前线部队输送弹药补给。补给确实能够即时、充足地送达，但和前线的枪炮无法匹配，无法形成战斗力。 （1）雄激素的合成与作用障碍 比如，胆固醇无法转变为孕烯醇酮（合成睾酮的前体），造成原料缺乏。这样，无法开启睾酮合成的过程； 或是，P450氧化还原酶的缺乏。虽然存在孕烯醇酮这些合成睾酮的原料，但是合成过程却在开启后，因为中间步骤的限制而终止。 再如，5-Alpha-还原酶的变异。尽管睾酮可以正常合成，但不能转变为效果更强的双氢睾酮（DHT），无法刺激正常男性外阴的形成。 总之，产生这类疾病的原因是，虽然有一对好睾丸，但因各种中间过程的异常，无法产生足够和有效的睾酮。（虽然有把好枪，子弹却飞不起来。） （2）雄激素作用的缺陷 产生这类疾病的原因是，具有一对好睾丸，也能产生足够的雄激素。然并卵，因为雄激素受体的变异，无法对作用的器官产生作用。 如前面所说，虽然装备后勤部门把弹药及时、充足地补给给了前线部队，但却无法无法匹配其枪炮的型号，无法形成战斗力。 这种疾病，又称为雄激素不敏感综合症（分为完全型或部分型），比如我们开头故事中的女主（完全型雄激素不敏感综合症）。 完全型雄激素不敏感综合症的患者虽然有着和女人非常相似的外表，但是体内却有着男人一样的激素水平。 体态上与女人的不同是阴毛、腋毛的稀疏与浅淡，缺乏较深着色的乳晕以及没有子宫、输卵管以及完整的阴道。 她们也没有卵巢，取而代之的是两枚不合时宜的大睾丸，需要手术切除。 她们实在是隐藏的太深太深！ （3）黄体生成素受体缺陷导致的Leydig细胞发育不良，也称LH不敏感综合征 可不要小看了这个病，人家一个case就是一篇NEJM哦。 文章中的病人时年26岁，乳房发育和月经来潮却迟迟未能来到，她有3个兄弟2个姐妹，都没有问题。就诊时，她体重57kg，身高180cm，可以说很瘦了。 她有女人的嗓音，女人的外观，但是没有发育的乳房和腋毛；外阴均正常，只是阴道发育不良，只有下半段4cm。 手术之前就发现，这个病人各项性激素水平停留在幼女阶段。给她做ACTH和甲吡酮的兴奋试验后发现，尿17-羟和17-酮都明显升高；地塞米松抑制试验也发现，雄激素通路代谢产物水平下降，几乎难以测到。 所有的这些，都表明肾上腺是正常的。没有睾酮的产生，问题很可能出在性腺也就是睾丸上。 既然已知睾酮由LH刺激 Leydig细胞分泌。那么，给予一种可以刺激LH释放的激素（叫做LH释放激素，LHRH） ，使LH水平升高，刺激Leydig细胞分泌睾酮不就可以？ 于是，医生们在她体内注射LHRH。注射之后的2个小时内，LH的确成功升高，可奇怪的是睾酮水平仍然没有任何变化。 这表明，要不就是没有了Leydig细胞，要不就是Leydig细胞对LH失去了反应。 详细的查体发现，双侧腹股沟存在包块，于是进行手术，发现腹股沟的包块其实是隐匿的睾丸，大小均正常，约3×1.5cm，伴有正常的附睾和输精管。进一步剖腹探查，也没有发现子宫和卵巢。 术后的病理检查发现，Sertoli细胞是存在的，围绕在生精小管周围，但没有看到精子发育，并且看不到成熟的Leydig细胞的存在。进一步的电镜检查证实了这一结论。 上文已述，Leydig细胞，是睾丸中专司分泌睾酮（雄激素）的细胞。这个细胞的增生和复制有赖于妊娠时期LH和HCG的刺激。 一旦Leydig细胞上LH/HCG的受体出现了变异，HCG则无法对这种细胞产生作用。这种细胞就无法增值并发挥功能，难以分泌充分的睾酮促进生殖系统的分化。 因此，同样也会产生缺乏雄激素的表现。需要强调的是，这个疾病的诊断除了具有上文描述的临床、生化特点外，明确仍然依赖于病理（镜下只见正常的Sertoli细胞，而未见成熟的Leydig细胞和精子生成），当然也可以采用LHR的分子标记来辅助。 在切除了这个病人的睾丸之后，主要是治疗方式就是外源性补充雌激素，促进青春期的启动和发育。 通过阴道成形术，制作人工的阴道，以让她正常生活。 LH不敏感综合症的患者经过雌激素替代治疗之后，外表与一般的女性无异。 （4）抗苗勒激素（AMH）生成以及AMH受体异常 在睾酮刺激午非管发育成男性内生殖系统、泌尿生殖凹陷发育成男性外生殖器的同时，苗勒管系统必须退化。 这就需要睾丸中的Sertoli细胞，分泌抗苗勒激素（AMH）。 在两种情况下，苗勒氏管不会退化，会发育成输卵管和卵巢。 第一种情况是，AMH基因出现了一些变异，Sertoli细胞无法产生AMH； 第二种情况是，AMH的受体出现了变异，即使有AMH，但也无法发挥作用。 这样，就会在一位“男人”的体内，出现子宫、输卵管以及阴道的上半段。 这种病人妇产科难以见到，因为他们有着和男人一样的外观。
他们常常因为性功能障碍、不孕症或是腹股沟疝（包块里有异位的子宫和卵巢）而就诊于泌尿外科或普通外科。 治疗手段就是手术切除。不过，这种病是常染色体隐性遗传。因为这些病人常常会正常结婚。如果他们进行辅助生殖技术的要孩子，目前认为最好进行植入前诊断。 再来复习一下，具有Y染色体的“女人” 大体分为以下几类：
因此，在我们面对一个有Y染色体的“女人”时，应该具有这样的诊断思路。 可以首先判断TA体内是否存在子宫，这个很好办，多数时候一个妇科检查加上B超就能搞定。 如果有子宫，则看血液中垂体激素LH和FSH的水平： 若LH和FSH明显升高，则表明睾丸发育不良。睾丸不具有分泌充足雄激素、AMH等激素能力，血液循环中雄激素水平就很低。 这样，就不断地对垂体产生负反馈，告诉垂体，我分泌激素不够用，快多来点LH和FSH给我加油吧。 若LH和FSH水平正常，则存在持续性苗勒管综合征。为什么呢？LH和FSH正常，则表明血清中睾酮都正常。 那何以会出现子宫呢？一定是胚胎期组织对AMH不敏感。要么就是AMH不足，要么就是AMH充足但身体对AMH不敏感。 这样，就需要对AMH基因和AMH受体基因进行测序检查。 如果没有子宫，则看血液中性腺激素睾酮的水平： 若睾酮水平正常或略升高，则提示可能有以下几种情况 （1）5alpha还原酶缺乏； （2）雄激素不敏感综合征； （3）外生殖器发育缺陷：前尿道下裂等。 这些都是因为睾酮无法充分转变为双氢睾酮、或是睾酮无法作用到雄激素受体已经变异的组织而形成的。 若睾酮水平下降，则通过LH和FSH来进一步判断垂体功能。 如果此时LH和FSH水平也下降，则表明睾酮水平下降是因为垂体功能不全引起的，这样就要进一步寻找垂体病变的原因； 如果LH和FSH水平正常，则表明是睾丸本身出现了病变，则可能是睾丸分泌激素的Sertoli、Leydig等细胞的异常。 对于这些个体，我们应该尊重他们/她们个人的选择。 我们不再向过去一样，“以科学的名义”武断地告知“你其实是男性！外在的这些女性的表现，只不过是一种畸形”。 这也就是“男性假两性畸形”，这个诊断名称需要更改的第三个原因。 改成“46, XY性发育异常疾病”，避免了以往以科学为名的强加于人，以便于这些个体根据具体情况，更自由地选择自己的社会性别，完全像正常地男性或女性一样生活。 这是科学的进步，也是社会的温情！ 专业信息科普 @CK医学科普 对医生的科普 @CK医学科普 |
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