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性发育异常疾病（DSD）是染色体、性腺、外生殖器的表现不一致系列疾病的统称。DSD的鉴别诊断极其复杂，既往诊断的方法包括HCG兴奋试验、探查性腹腔镜活检和性腺活检、血清睾酮水平测定等。罹患此病的患者，一般不影响寿命，但会因性别认同障碍和/或生殖器发育异常使得日常行为异于常人，严重影响生活质量。越早发现性发育异常，越早加以干预，成年后此疾病对生活质量的影响将会越小。抗苗勒管激素（AMH）主要由胎儿和青春期前的睾丸产生，在男性性别分化中起重要作用，AMH可作为在DSD中鉴别诊断的有利依据。在胚胎发育的最早时期（约6周胎龄），无论何种染色体，其胚胎的内部结构均相同（见下图），自原始性腺到尿生殖窦间有两套导管连接，分别称为中肾管（Wolffian管）和中肾旁管（Müllerian）。随着胚胎的发育，性别选择决定了两套导管后续的命运。在正常男性（46，XY）中，因睾丸支持细胞分泌AMH，藉由中肾旁管内的间质标记物表达于中肾旁管并使其上皮基底膜缺失和细胞凋亡，最后逐渐消失，在正常女性（46，XX）中，因没有AMH的分泌，其中肾旁管完成了上皮化，并向泌尿生殖窦延伸；随着上皮化，中肾旁管失去间质标记物而成为纯上皮细胞，一旦上皮化完成，AMH即便存在，也无法表达（成年女性AMH的表达并不能使得其女性生殖系统退化，因为间质标记物早在胚胎时期已经随着中肾旁管的上皮化消失）。睾丸间质细胞在胎盘人绒毛膜促性腺激素（hCG）的作用下产生睾酮，睾酮直接作用于中肾管，促进其在胎龄第12周分化为附睾、输精管和精囊，此外还包括唇阴沟皱襞融合形成阴囊，尿道皱襞闭合等。生殖器结节形成阴茎海绵体和海绵体。在妊娠后期，胎儿垂体分泌的LH逐渐代替了胎盘的hCG对睾酮分泌的调节，从而推动阴茎增大，与胰岛素样因子-3（INSL3）协同促进睾丸下降至阴囊位置（这解释了为什么睾丸动静脉发源于更加近心端的肾动静脉或腹主动脉/下腔静脉而非更低位的髂内动静脉，同样发源位置的卵巢动静脉也解释了原始性腺的同源性）。在没有雄激素（睾酮）的情况下，无论卵巢是否存在，也不管染色体核型如何，生殖道的分化都遵循女性途径进行。没有AMH的作用，如前述，中肾旁管分化形成输卵管、子宫和阴道上部。当它们失去间充质标记物而完全被上皮化时，就会对AMH产生抵抗，此时AMH即便存在，也无法使得输卵管、子宫和阴道上部消失。类似地，中肾管通过一系列复杂诱导的激活过程而退化。没有雄激素的作用，前列腺无法分化，阴道在会阴表面与尿道分开。尿道皱襞不会融合并形成小阴唇；唇阴沟皱襞保持分离，形成大阴唇。生殖器结节不生长，形成阴蒂。
（A）原始性腺未分化阶段。 （B）男性分化：46，XY正常个体和46，XX睾丸型性发育异常或Klinefelter综合征—47，XXY患者，AMH表达（+），外生殖器为男性。 （C）46，XY基因型，Leydig细胞增生、类固醇合成缺陷、完全性雄激素不敏感，体腔内存在男性内生殖器，无任何生殖管道，AMH表达（+），外生殖器为女性。 （D）女性分化：46，XX正常个体、Turner综合征—45，X或46，XY基因型的完全性性腺发育不全，AMH表达（-），外生殖器为女性。 （E）46，XX/XY染色体嵌合型：内生殖器为卵睾或一侧为睾丸，一侧为卵巢，双侧性别不一致；雄激素和AMH均不完全表达，因此出现中肾管发育不全和中肾旁管不完全退化，外生殖器模糊。 （F）46，XY基因型，Leydig细胞发育不良、类固醇合成缺陷、部分雄激素不敏感，雄激素表达不完全，体腔内存在未发育完全的中肾管，外生殖器模糊。 （G）46，XY基因型，苗勒管永存综合征，AMH表达（-）或者存在AMH受体2号缺陷，外生殖器为男性；体内有子宫、输卵管和阴道，阴道可嫁接于尿道前列腺部。[拓展]如该类患者为46，XX/XY嵌合型，则还可能存在正常的输卵管、精索、卵巢组织或一侧卵巢一侧睾丸，在极端情况下可拥有两套完整且具备功能的生殖系统，即「阴阳人」。 AMH能为我们提供何种诊断依据？对于男性个体，可见血清AMH浓度明显高于女性值，表明存在睾丸组织。睾丸组织通过AMH和睾酮两种激素的联合作用使胎儿男性化。如果两者都有缺陷，则可能与睾丸发育不良有关。如果只缺乏其中一种，睾酮或AMH的合成或作用可能会受阻。此外血清AMH也是睾丸内FSH和雄激素作用之间平衡的可靠生物标志物，高AMH水平表明FSH刺激和雄激素作用缺乏，如雄激素不敏感也可表达为此，而低AMH水平表明雄激素抑制作用为主导，如性早熟中的表现。DSD患者在青春期前对血清AMH的监测存在一定意义，因为DSD患者的睾丸组织往往会随着时间的推移而彻底丧失功能。对女性胎儿，从胎龄25周开始，初级卵泡和小窦状卵泡（自27-29周开始）的颗粒细胞产生少量AMH。此时中肾旁管已经完成了上皮化并分化为女性内生殖器，对AMH的表达不再敏感。出生时，女性婴儿的血清AMH是男性婴儿的1/50，从儿童期到青春期前保持相对稳定。根据2016年更新的DSD共识（LWPES/ESPE Consensus Group . Consensus statement onmanagement of intersex disorders. Arch Dis Child.），将DSD根据患者的核型分为46，XY和46，XX和染色体异常型DSD。
表：基于染色体核型的性发育异常分型 下图展示了不同类型DSD中AMH水平与外生殖器和年龄关系的示意图。紫色区域表示此年龄段AMH的健康男性参考水平。
（1）46，XY，完全性性腺发育不全； （2）46，XY，Leydig细胞发育障碍/完全类固醇合成缺陷； （3）46，XY，或染色体DSD，导致部分睾丸发育不良；（4）46，XY，Leydig细胞发育不全/部分类固醇合成缺陷； （5）46，XX，先天性肾上腺皮质增生/芳香化酶缺乏症/雄激素性肿瘤或药物的使用； （6）46，XX，正常男性/47，XXY，克氏综合征 （7）46，XX，内生殖器为卵睾或一侧卵巢一侧睾丸； （8）45，X或其他变体（47，XXX、48，XXXX等）-存在卵巢组织的Turner综合征 （9）45，X或其他变体（47，XXX、48，XXXX等）-无卵巢组织存在的Turner综合征 
AMH是胎儿、婴儿和儿童期睾丸和卵巢功能的可靠生物标志物，对于DSD的鉴别诊断起到较大的意义。对男性，从胎儿时期到青春期前，睾丸支持细胞产生大量AMH；对女性，自胎儿晚期开始到绝经，初级卵泡和小窦前卵泡的颗粒细胞持续产生较少量的AMH。(3) 区分影响睾丸分化（如性腺发育不良）的先天性疾病和仅影响睾丸间质细胞或支持细胞，但不影响睾丸生殖细胞的先天性性分化异常疾病；(4) 对于苗勒管永存综合征的发病机制，现已明确指向AMH或AMH-Receptor 2基因缺陷；(5) 检测表型为女性的Turner综合征（45，X）是否存在卵泡以及是否具备生育能力即获得自己遗传学后代的能力；(6) 评估表型为男性的克氏综合征（47，XXY）的Sertoli细胞（生精细胞的营养和支持细胞）功能，对于克氏综合征患者的研究表明，其精曲小管中某几小段可能仍然残存有生精功能，通过睾丸显微取精技术，有可能使得他们获得自己遗传学的后代。(5)(6)的患者在传统医学上，生育方面几乎已经被宣告了“死刑”，通过AMH水平的测定，或许可以为这些绝望的患者带来一丝拥有后代的希望。此篇文章属于转载文章，来源：严选IVD原料。订阅号若有侵权或转载限制请联系我们（或在公众号下方留言），我们将第一时间联系您并进行删除。 |
