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CK's Endocrine Notes 儿童性发育障碍/差异 (Pediatric Disorders/differences of Sex Development) 威廉姆斯内分泌学第13版 Chapter 23, Section VIb 要点
性发育障碍(或性别差异)代表了一系列广泛的临床情况，这些状况可能会在不同的生命阶段呈现给许多不同的卫生专业人员。在新生儿期，大约每4500名婴儿中就有1名有不典型(不明确)的生殖器，如果没有进一步的专家评估或检查，就不能立即将其分配为男性或女性。然而，DSD可以以许多其他方式出现，例如：
因此，许多不同的卫生专业人员可以参与DSD，并且这些医务人员都应该知晓这些临床异常的情况范围、可能如何呈现，以及其管理原则。 DSD的检查和管理需要对于这些情况富有经验的多学科团队。儿科内分泌学家在儿童和青少年时期在该团队中发挥着关键作用，而成人内分泌学家需要参与过渡期间诊治和长期管理，如激素替代和骨骼健康。除了泌尿科医生、妇科医生、生物化学家和遗传学家的意见外，有经验的心理学家的心理支持对于DSD家庭和个人在生活上的关键时刻至关重要。DSD仍然在很大程度上未获尊重。在过去十年中，专业领域的术语和态度发生了变化(表23-1)，但这仍然是一个不断变化的领域，与支持团体和残疾人社区的接触对于确定地方和国家层面的最佳诊治途径越来越重要。根据前几版惯例，本章将首先描述生殖系统的发育，然后概述可归类为DSD的各种情况，最后考虑不同年龄DSD进一步检查和管理的方法。 目录：（本部分已标红）
Chen Kang 2019.10 第一部分 生殖系统发育 （全） 本部分目录：
生殖系统发育始于人类胚胎4-5周，直至青春期后完成第二性征和生育能力(即产生有活力的配子)。性发育是一个动态的过程，需要许多基因、蛋白质、信号分子、旁分泌因子和内分泌刺激的相互作用。在整个动物届，不同物种在性别决定、分化和生殖策略的基本机制上存在显著差异，性染色体组成、性腺发育和配子发生也都存在差异。本章集中讨论人类生殖发育的基本机制。从正常和转基因小鼠的动模型研究也提供了一些重要见解，也会在本章涉及。 性别决定和性别分化 性别决定（Sex determination）是双潜能性腺发育成睾丸或卵巢的过程。性别分化（Sex differentiation）需要发育中的性腺适当发挥作用，产生肽激素和类固醇，从而对发育中的生殖器产生影响。 在典型的男性中，性别分化的过程包括：
图23-1 与男性胎儿性别分化有关的事件时序 在典型的女性中，卵巢类固醇激素分泌通常是静止的，直至青春期，青春期开始雌激素合成刺激乳腺和子宫发育，卵泡发育，最终形成正常月经周期。卵巢发育缺陷的表现通常出现在青春期，主要为青春期缺失。因此，卵巢的发育和分化在过去被认为是一个默认或被动的过程。男性的性别分化无疑是一个更活跃的发育过程（正如Alfred Jost的经典实验所定义的那样），但（近期）基因表达的研究也表明，特定的基因组成与卵巢发育和完整性有关，其中一些(例如，RSPO1)可能会主动对抗睾丸分化。甚至在出生时卵巢生殖细胞的固定和静止群的概念、以及（出生时）没有卵巢类固醇生成等，都受到了挑战。因此，卵巢发育可能涉及许多活跃的过程。 传统上，性别决定和性别分化可分为三个主要部分:
这些过程都没有一个能绝对定义一个人的性别，而性心理或性别发育(“大脑性别”)是几个生物因素以及环境和社会影响的结果。诊断或治疗计划确定后，医生看待DSD患者时，不应仅关注是否存在Y染色体或发育良好的睾丸。然而，从染色体性别、性腺性别和表型(或解剖学)性别的角度考虑性发育可能是理解生殖发育过程的一种有用方式，并且它可能是对这些疾病的患者个体进行检查和诊断的一种有用信息，特别是因为(体细胞)核型通常是容易获得的。染色体-性腺表型模型也会在本章中描述。 图23-2 性别发育的三个部分 染色体性别 染色体性别描述个体中存在的性染色体组分(例如，46,XY；46,XX)。在人类中，通常由46条染色体组成的核型中，包含22对常染色体(根据大小从1到22进行数字识别)和一对性染色体(XX或XY)(图23-3)。其他物种具有不同数量的染色体，或者它们可能具有性二态常染色体。 图23-3 细胞遗传学和荧光原位杂交（FISH）研究 在人类中，染色体性别通常在受精时确定，此时两个单倍体配子(卵子和精子，各有23条染色体)融合产生二倍体合子(46条染色体)。配子最终来源于生殖细胞，生殖细胞最初复制染色体成分，然后经历一系列两次减数分裂，即减数分裂I和减数分裂II，产生单倍体卵子或精子。正常卵子只有一条X染色体。正常精子含有一条Y染色体或者一条X染色体，受精后分别形成46,XY或46,XX合子。 不分离是指一对姊妹染色单体中的任何一个在后期未能分离。配子发生期间减数分裂不分离（Meiotic nondisjunction）可导致卵子或精子获得（额外的）性染色体物质或失去性染色体物质。通过这种配子受精可以产生一个性染色体数目不平衡的合子，称为性染色体非整倍性（sex chromosome aneuploidy）。例如，一个具有单个X染色体(即45,X)的合子导致特纳综合征（Turner syndrome），并且额外X染色体的存在导致克林费尔特综合征（Klinefelter syndrome，47,XXY）或三X综合征(triple X syndrome；47,XXX)。没有X染色体组分的合子(45,Y)是不可存活的。 有丝分裂不分离（Mitotic nondisjunction）可能发生在受精卵中(即受精后)，导致细胞子集的性染色体数目失衡，这被称为性染色体镶嵌(sex chromosome mosaicism，例如45,X/46,XY)。在这种情况下，两类(或更多类)细胞系来源于一个受精卵。这种情况不同于嵌合现象（chimerism），嵌合现象是指在一个个体中存在两种或多种具有不同遗传起源的细胞系（如—个体中的细胞系起源自2个或更多受精卵）。嵌合现象可以通过几种机制发生，包括双核卵子的双重受精(双受精)、植入前两个完整受精卵或桑椹胚的融合，或通过卵子和其极体的精子分离受精。 如不同的细胞系具有相同的性染色体，则嵌合现象很难被检测到。然而，如果不同的细胞系有不同的性染色体，就会出现46,XX/46,XY核型。这种形式的真性性染色体嵌合体在人类中非常罕见。这些事件对人类的影响将在后面讨论(见“性发育的性染色体异常”)。 Y染色体 图23-4 X染色体（左）和Y染色体（右）区域示意图 Y染色体的常染色质(保守)部分由Y特异性片段和短臂和长臂远端的区域组成，称为假常染色体区(pseudoautosomal regions，PARs，见图23-4)。这些PAR与X染色体的短臂和长臂的远端同源，并且是减数分裂过程中参与配对和重组的唯一区域。这一过程对于将重组的性染色体部分正确分配到子细胞和保持对X-Y的剂量敏感性是必不可少的。PAR1(远端短臂，Yp和Xp)包含至少10个基因，包括同源盒基因SHOX(以前叫做PHOG)。SHOX单倍体不足可导致与特纳综合征、Xp或Yp缺失和莱利-威尔综合征(Léri-Weill syndrome，即软骨发育不良)相关的身材矮小。这些区域不受剂量补偿(即基因失活)的影响。PAR2(远端长臂)包含主要编码生长因子和信号分子的基因。这些区域可能在维持男性生存能力以及特定性别的健康和疾病特征方面发挥作用。 在Y染色体上寻找睾丸决定因素的研究始于50多年前。艾希沃德和西姆塞（Eichwald and Silmser）在1955年发现了一种雄性细胞膜特异性抗原，这种抗原导致雌性小鼠对皮肤移植物的排斥，这导致了对作为候选睾丸决定因子的H-Y抗原的研究。1987年，马登和佩奇（Mardon and Page）提出，Y染色体的性别决定功能位于短臂的一段140 kb片段内，在Y特异性常染色质部分内。锌指转录因子ZFY是该区域的最初候选因子。然而，在1989年，帕尔默（Palmer）和他的同事描述了几个46,XX的男性，他们的Y染色体组分在ZFY基因座的远端(端粒)发生了Y到X的易位；这将注意力集中在靠近常染色质边界的Y染色体的一段35kb区域。该区域包含一个假定的转录因子，随后称为性别决定区Y (sex-determining region Y，SRY)，该转录因子在特定适当的组织中表达(见图23-4)。 在小鼠和人类中进行的一系列精致的研究中，最终确定SRY是主要的Y染色体睾丸决定基因。第一个明确的证据来自特异性表达SRY基因座(14 kb)的转基因XX小鼠的产生；这些小鼠中的一些具有雄性表型，发育出睾丸(但没有精子发生)，并表现出雄性交配行为(图23-5)。这项工作得到了SRY 46,XY完全性腺发育不良(Swyer综合征, Swyer syndrome)人群中缺失和功能丧失突变的报道的支持(见后面的讨论)。 B，与DNA结合的SRY高迁移率基团（HMG）盒的结构模型。HMG域包含三个α螺旋（红色），它们采用L形构象。SRY的这一区域与DNA的小沟（绿色）的结合导致其弯曲和展开。 X染色体 性腺性别 性腺性别（Gonadal sex）是指性腺组织如睾丸或卵巢的发育。性腺发育所涉及的主要胚胎学和形态学变化如图23-6所示。 图23-6 人类早期性腺或睾丸发育过程中 主要形态和功能事件的示意图 双向潜能性腺 该流程图提供了有关性别决定和性别分化的主要事件的概述。显示已报道导致人类性别发育障碍的基因突变或缺失。 hCG，人绒毛膜促性腺激素；LH，黄体生成素。
原始生殖细胞迁移 睾丸决定
一些分子事件的概述，这些分子事件被认为与双能性腺的发育以及睾丸的测定和卵巢的发育有关。这些数据主要基于对小鼠的研究。Sry是决定睾丸的主要因素，但许多其他因素在下游相互作用，以支持睾丸的发育并抑制卵巢的发育，反之亦然。 人类SRY是一个编码204个氨基酸、高迁移率族(high-mobility group，HMG)框转录因子的单外显子基因(Yp11.3)。SRY突变和缺失倾向于聚集在编码HMG框的区域内，据报道约有10%至15%的散发性或家族性46,XY性腺发育不良患者(见“46，XY性发育障碍”和图23-20)存在这种情况。如前所述，SRY的易位或转基因表达足以诱导XX患者和小鼠的睾丸发育(见“Y染色体”和图23-5)。
A，SRY图。高迁移率族（HMG）盒是一个80个氨基酸的DNA结合结构域，两端均带有核定位信号（nuclear localization signals，NLSs），其中一个与钙调蛋白（CaM）或exportin-4结合，另一个与importin-β（ IMP-β）结合。SRY的最后七个氨基酸可以与SRY相互作用蛋白1（SRY-interacting protein 1，SiP-1）中的PDZ结构域结合。实心圆圈表示在SRY蛋白中报道的错义突变，其影响睾丸发育和HMG盒内的簇。SRY中的无意义和移码突变由实心三角形指示。 B，SOX9图。SOX9有一个带有两个NLS的HMG盒子，类似于SRY。但是，与SRY不同，SOX9由三个外显子编码，与热激蛋白70（HSP70）结合，并且在羧基末端具有反式激活结构域。实心圆圈（错义）和实心三角形（无义和移码）表示导致46，XY DSD和弯肢发育不良（camptomelic dysplasia）的选定突变。空心三角形表示仅在46,XY男性中导致弯肢或其他骨表型，或影响到46，XX女性的突变。 人类SRY首先在受孕后大约42天、即在双潜能性腺分化为睾丸之前，在XY性腺中被检测到。表达水平从大约第44天开始达到峰值，此时睾丸索首次可见。此时人类中的低水平SRY表达仅限于支持细胞(Sertoli细胞，第52天)，并持续到成年。 人类SRY的HMG盒是一个79个氨基酸组成的结构，与其他物种中的SRY(约70%)和相关SOX (SRY样HMG盒)蛋白的HMG盒有中度同源性(60%)(见“46，XY性发育障碍”和见图23-20)。HMG盒由三个α螺旋组成，它们能够采用L形或回旋镖形构型(见图23-5)。HMG盒在DNA小凹槽中结合特异反应原件（AACAAT/A）的变异，并根据序列在靶上诱导40-85度的结构弯曲。蛋白质导向的DNA弯曲的确切功能尚不清楚，尽管这种相互作用会导致微小的凹槽扩张、脱氧核糖核酸解缠绕和碱基堆积等改变。这些效应可能改变染色质中的脱氧核糖核酸结构，并可能允许其他蛋白质复合物与脱氧核糖核酸相互作用，导致活化或抑制。 SRY的其他重要功能域是两个核定位信号，可以与钙调蛋白和importin-β相互作用来调节细胞定位；SRY氨基末端的几个丝氨酸残基，可以进行磷酸化并影响DNA的结合；羰基(C)-末端是一个7-氨基酸基序，该基序与SRY 交互蛋白1 (SRYinteracting protein 1, SIP1)的PDZ结构域相互作用。SRY表达被认为将祖细胞类型转变为前支持细胞（pre-Sertoli细胞）类型；对嵌合XX-XY性腺的精细研究表明，大多数支持细胞（Sertoli细胞）是XY衍生的。这些SRY阳性细胞可以向其他细胞系发出信号，可能通过血小板衍生生长因子受体α(platelet derived growth factor receptor α, PDGFRα)诱导雄性特异性分化。SRY表达开始后，细胞显著增殖、中肾细胞迁移到发育中的睾丸中(图23-9)。这些中肾细胞被认为形成脉管系统内皮细胞，而leydig细胞和管状周肌样细胞的确切起源仍不清楚。
XY和XX性腺之间在双潜能性腺阶段即受精后10.5至11.5天（dpc）（最左端）没有观察到形态学差异。在XY性腺中，SRY表达是SOX9（蓝色）在前Sertoli细胞（中）中的表达和核定位后，导致Sertoli细胞分化，这一过程在11.5 dpc。脉管系统和生殖细胞用血小板内皮细胞粘附分子（PECAM）标记，并显示为绿色）。在11.5和12.5 dpc之间，XY性腺（在右二列）会发生明显的变化，而在XX性腺（最右边）中看不到。这些变化包括体腔上皮细胞的增殖（通过BrdU掺入测量；红色，箭头）；细胞从中肾的迁移（通过野生型性腺和中肾的重组培养显示，其中细胞表达绿色荧光蛋白）；睾丸索的结构组织（通过层粘连蛋白沉积检测，绿色）；男性特异性血管形成（通过光学显微镜用箭头指示的血细胞进行）；Leydig细胞分化（通过类固醇生成酶P450scc的mRNA原位杂交检测）。BrdU，溴脱氧尿苷；MT，中肾小管的基底层；G，性腺。 此外，尽管20多年前SRY被令人信服地证明是睾丸的主要决定基因，但对SRY表达的调节知之甚少。一些研究表明，SF1、WT1和GATA4都可以在体外调节SRY启动子活性，MAP3K4和胰岛素相关的信号通路也可能很重要，但体内激活SRY的确切机制仍知之甚少。SRY的下游目标也尚不清楚，而SOX9是一个明显的候选者。SRY和SF1可以通过睾丸特异性增强子区域协同调节SOX9的表达。目前尚不清楚是否存在其他直接的SRY靶基因，或者SRY是否也作为睾丸抑制相关因子的负调节因子，如R-spondin或β-连环蛋白。 SOX9是一种SRY相关的HMG盒因子，包含3个外显子(509个氨基酸)，在SRY表达初始高峰后不久，在发育中的睾丸中显示上调和核定位。人类SOX9在排卵后44-52天强烈定位于发育中的性索，此后在支持细胞中表达。SOX9也在甲状旁腺激素相关蛋白(PTHRP)/印度刺猬信号通路（Indian hedgehog signaling pathways）的调节下在发育中的软骨中表达。SOX9的杂合突变或缺失会导致弯肢（camptomelic）发育不良，这是一种与该病约75%的患者合并可变性腺发育不良相关的严重骨骼发育不良形式。其突变已在SOX9的HMG盒中、在C末端反式激活结构域中以及在与热休克蛋白(例如热休克蛋白70)相互作用的区域中发现(参见“46，XY性发育障碍”和参见图23-20)。 尽管SOX9是SRY的主要靶标，但SOX9本身可能是决定睾丸的因素，因为据报道，有46,XX生殖器模糊或卵睾DSD的患者中有因17q24.3-q25.1重复而导致SOX9的过表达。此外，Sox9在小鼠中的转基因表达导致XX odsex（ods）小鼠的睾丸发育，并且由于Sox9上游1 Mb的调节元件的破坏，导致SOX9在发育过程中睾丸特异性过表达，因此XX odsex（Ods）小鼠发育为雄性。上游顺式调节区域的类似破坏，如有报道从SOX9基因开始，断点高达350 kb，可导致患者弯肢发育不良（camptomelic dysplasia）和性腺发育不良。在小鼠中，Sox9可以通过与其他靶基因(例如Fgf9、Ptgds、Amh)的直接相互作用和β-连环蛋白的相互降解来介导其作用，从而促进睾丸发育途径而不是那些阻碍睾丸发育的途径(见图23-8)。自动调节回路在维持SOX9表达方面也很重要。 在SRY和SOX9表达(和细胞核定位)前后，发育中的睾丸经历了一系列明显的细胞和形态学变化(见图23-9)。对这些过程的理解主要来自对小鼠的研究。如前所述，小鼠睾丸发育的第一阶段涉及Sf1阳性体细胞的增殖，导致支持细胞前体和支持细胞分化的增加。这一过程受成纤维细胞生长因子(Fgf9)和受体Fgfr2等生长因子的影响。这些原始睾丸支持细胞与管状周肌样细胞结合形成初级性索，然后浓缩形成原始生精索(在人类受孕后约7周)。发育中的睾丸中，是性腺脉管系统的显著重组支持性索的发育，而在卵巢中则不是（见图23-9)。这些(重组)变化包括离散体腔血管的发育、内皮细胞对性索间间隙的限制以及血管分支的增加。这些血管系统的发育受生长因子信号系统的影响，如PDGFRα/ PTGDS(前列腺素D2合酶)，并可被小鼠的Wnt 4/β-连环蛋白/卵泡抑素系统抑制。这些血管结构的变化在决定发育中睾丸的细胞模式和组织、支持旁分泌相互作用以及雄激素从发育中的睾丸间质细胞向会阴和体循环的输出中发挥重要作用。 尽管SRY的表达作为睾丸决定因素起着至关重要的作用，但越来越多的证据表明，许多其他因素对于睾丸早期发育也是必要的(见图23-7和23-8)。这些因子中的一些可能只在发育中的睾丸中表达，而另一些可能在支持性腺发育中起促进作用，并且也可能在其他发育中的组织(例如脑)中表达。 沙漠刺猬(Desert hedgehog，DHH)是刺猬信号通路中的一员，在小鼠胚胎支持细胞和间质中表达，它通过对补丁受体（Patched receptor）的作用，在小管周围肌样细胞的分化中起着关键作用。小管周围肌样细胞是扁平、平滑肌样细胞，包裹睾丸索，是索发育和结构完整性所必需的。小鼠Dhh基因的缺失导致肾小管周围肌样细胞和间质细胞分化受损，并导致男性雄激素分泌受损。在人类中，有报道睾丸发育受损的患者发生DHH突变，伴或不伴小束神经病变。 DMRT1(双性、Mab3相关转录因子1，double sex, Mab3–related transcription factor 1；9p24.3)编码373个氨基酸的蛋白质，该蛋白质与果蝇的性发育双性基因和秀丽隐杆线虫的Mab3基因同源。Dmrt1在发育中的生殖嵴中显示出男性特异性模式表达，并在受孕后7周在发育中的支持细胞中表达。小鼠中DMRT1的缺失可有正常的雄激素化，但在胚胎发育后期导致睾丸退化。DMRT1中的显性失活突变最近已在人类中得到描述，性腺发育受损和46,XY DSDs也是9p缺失综合征的公认特征。 ARX(无精子相关同源盒，aristaless-related homeobox，X连锁基因)编码一种转录因子，可调节神经元迁移，大脑发育和Leydig细胞发育。 小鼠中Arx的缺失会导致异常的神经元发育，并阻止Leydig细胞分化。人类ARX突变导致一种称为X连锁无脑畸形和不明生殖器（X-linked lissencephaly and ambiguous genitalia，XLAG）的疾病。MAMLD1（含有1个mastermind样结构域；以前称为CXORF6）是胎儿Leydig细胞功能的调节剂。有报道，严重尿道下裂的婴儿可存在MAMLD1缺陷。在小鼠中删除这些基因后，通过Pdgf和Pdgfrα发出的信号在胎儿和成年Leydig细胞分化中也很重要。 从染色体缺失或差异表达研究中已经鉴定出在早期睾丸发育中起作用的其他基因。例如，ATRX(Xq 13.3；也被称为XH2或XNP)是α-地中海贫血智力低下综合征（α-thalassemia mental retardation syndrome）中缺失的转录因子。该综合征包括一系列生殖表型，从部分性腺发育不良到小阴茎。ATR-16 (α地中海贫血智力迟缓)综合征中含有SOX8的基因座被删除，该综合征影响染色体16p、并且染色体10的末端删除 (10q25-qter)通常与泌尿生殖异常相关，有时与完全性腺发育不良相关。50多种综合征或人类染色体重排与一系列泌尿生殖表型相关。此外，胚胎小鼠性腺中，使用阵列比较基因组杂交等技术对染色体变化进行更高分辨率的分析，其基因表达谱显示了大量表达和差异表达的基因，可以识别可能影响性发育相关基因的小得多的染色体缺失、重复和重排。 卵巢发育 表现型或解剖学性别 发育中的性腺产生几种类固醇和肽激素，它们介导性分化并导致出生时出现的表型性。阿尔弗雷德·乔斯特(Alfred Jost)于1947年首次展示了胎儿睾丸雄激素在这一过程中的重要性。其经典实验证明了在兔子胚胎发育过程中通过外科手术切除性腺会导致女性生殖特征的发育，而与胚胎的染色体性别无关。 男性性别分化 支持细胞，以及苗勒管退化 胎儿睾丸间质细胞和类固醇生成
人类产生雄激素的主要途径是通过17-羟孕烯醇酮转化为脱氢表雄酮（DHEA），而不是通过17-羟基孕酮转化为雄烯二酮。随后的睾丸激素生物合成可以通过将DHEA转化为雄烯二酮（通过3β-羟基类固醇脱氢酶2型[3β-HSDII]），然后通过17α-羟基类固醇脱氢酶3类（17β-HSDIII）的作用来产生，或通过中间体代谢产物雄烯二醇。在男性发育过程中，睾丸激素会通过5α-还原酶2型（未显示）局部转化为双氢睾丸激素。双氢睾丸激素对雄激素受体的高亲和力导致外部生殖器的雄激素化。肾上腺中存在负责盐皮质激素和糖皮质激素合成的途径。胎儿睾丸中可能存在产生二氢睾丸激素的其他或替代途径。 孕烯醇酮被微粒体酶3β-羟基类固醇脱氢酶2型(HSD3B2)转化为孕酮，或者还可以通过P450c17 (CYP17)进行17α-羟基化，产生17-羟基孕烯醇酮。CYP17还具有17,20-裂解酶活性，可裂解17-羟基孕烯醇酮的C17,20碳键，生成脱氢表雄酮(DHEA)。δ5底物、氧化还原伴侣（redox partners）如P450氧化还原酶(POR)和细胞色素b5以及丝氨酸磷酸化的存在有利于这种17,20-裂解酶活性。人类睾丸间质细胞中这些因子相对丰富，促进了这些反应，雄激素产生的主要途径是通过17-羟基孕烯醇酮向DHEA的转化，而不是通过17-羟基孕酮(17-羟基孕酮)向雄烯二酮的转化。随后的睾酮产生可以通过DHEA向雄烯二酮的转化(通过HSD3B2)，随后是HSD17B3催化产生睾酮的作用，或通过中间代谢物雄烯二醇(见图23-10)进行。在男性性发育过程中，睾酮通过5α还原酶2型局部转化为双氢睾酮。双氢睾酮对雄激素受体的高亲和力作用导致外生殖器雄激素化。基于POR缺乏症患者和塔马尔沙袋鼠（tammar wallaby）胎儿表型的研究表明，人类胎儿睾丸中可能存在一种替代DHT产生的途径(见“P450氧化还原酶缺乏症”)：即所谓的后门途径(图23-11)。 左侧显示了DHT合成的经典途径。右侧显示了可能与DHT合成有关的替代途径。替代途径涉及其他酶的作用：5α-还原酶，1型（由SRD5A1编码的5α-还原酶1），AKR1C2（3α-还原酶，3型）和可能的AKR1C4（3α-还原酶，1型）和RoDH （3-羟基表异构酶，由HSD17B6编码）。DHEA，脱氢表雄酮；DHP，双氢孕酮；HSD，羟类固醇脱氢酶；POR，P450氧化还原酶；StAR，类固醇生成的急性调节蛋白。 睾酮的局部产生稳定了wolffian结构，如附睾、输精管和精囊，而强代谢物DHT诱导外生殖器和泌尿生殖窦的雄激素化(图23-12)。男性的泌尿生殖窦发育成前列腺和前列腺尿道，生殖结节发育成龟头，泌尿生殖(尿道)褶皱融合形成阴茎，泌尿生殖隆起(阴唇)形成阴囊(图23-13和23-14)。阴蒂和阴茎在此阶段的区别主要基于大小和小阴唇是否融合形成海绵体。
在睾丸下降到阴囊之前，从Wolffian（沃尔夫式）和苗勒氏原始组织的女性和男性生殖管的胚胎分化。在女性中，苗勒氏结构持续形成输卵管，子宫和阴道上部。阴道和尿道的下部来自泌尿生殖窦。在男性中，沃尔夫式结构发展成附睾，输精管和精囊，而前列腺和前列腺尿道则来自泌尿生殖窦。在某些情况下，男性的睾丸附属物会残留少量苗勒结构残余物。
睾酮和双氢睾酮通过雄激素受体（AR，Xq11-q12）介导其作用，这是一种转录因子。雄激素受体及其作用的更详细描述将在后面提供(参见“46，XY性发育障碍”)。目前对于发育中的wolffian结构(睾酮反应性)和关键靶组织(双氢睾酮反应性)中的靶点知之甚少。对小鼠的研究揭示了许多对wolffian导管发育(例如Gdf7、Bmps4、Bmps7、Bmps8a、Bmps8b、Hoxa10、Hoxa11)和生殖器结节生长(例如Fgfs、Shh、Wnt、Hoxa13、Hoxd13、Bmp/noggin、ephrin信号)必需的因素。雄激素作用受损发生在多种症状中，可能反映了介导靶组织反应和生殖器结节生长的基因缺陷(如HOXA10、HOXA13)。 睾丸下降 睾丸随后发育 女性性别分化 女性性别分化的过程不如男性明显，并且不涉及外生殖器的显著变化。苗勒管结构持续存在并形成输卵管、子宫和阴道上部(见图23-12)。小鼠的正常子宫发育是在没有卵巢的情况下发生的，但这不是一个被动的过程，因为子宫发育(例如Pax2、Lim1、Emx2、Wnt4/Lp、Hoxa13)和分化(例如Wnt7a、Hoxa10、Hoxa11、Hoxa13、孕酮和雌激素受体)需要许多因素。局部睾酮生成的缺乏导致wolffian结构的退化。泌尿生殖窦发育成尿道和阴道下部，生殖结节发育成阴蒂，泌尿生殖(尿道)褶皱形成小阴唇，泌尿生殖(阴唇)隆起形成大阴唇(见图23-12和23-13)。 与睾丸相反，发育中的卵巢直到怀孕16周后才表达卵泡刺激素和黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体。妊娠约20周时，血浆卵泡刺激素浓度达到峰值，形成第一批初级卵泡。妊娠25周时，卵巢已形成明确的形态学特征。卵泡发生可以继续，一些卵泡在妊娠晚期已经发育。虽然一些研究表明早期胎儿卵巢可以产生类固醇，但与胎盘雌激素合成相比，发育中卵巢分泌的雌激素量可能微不足道，并且卵巢通常保持静止，直到青春期激活。 有几种情况会影响子宫内女性的性发育。胎儿接触雄激素会导致外生殖器雄激素化。子宫会存在，但局部睾酮浓度通常不足以稳定wolffian结构，因为这些雄激素通常来源于肾上腺。最常见的是，46,XX胎儿的雄激素化是由于肾上腺类固醇生成障碍，例如21-羟化酶（CYP21）缺乏症、11β-羟化酶缺乏症、POR缺乏症所导致，或在HSD3B2缺乏症中过量DHEA转化后的轻度雄激素作用(稍后讨论)所导致。雄激素化的罕见原因包括芳香化酶缺乏、糖皮质激素抵抗、卵睾DSD和母体男性化肿瘤(如妊娠黄体瘤)。怀孕期间接触某些化学物质被认为是胎儿雄激素化的原因，但数据有限。关于女性生殖道的其他发育异常(如梅耶尔-罗基坦斯基-卡斯特-豪泽综合征，Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome)，见“46，XX性发育障碍”。 性心理发育 性心理发展传统上被认为有几个不同的组成部分(表23-2)。性别认同（gender identity）是指一个人作为男性或女性的自我表现或认同(但要注意的是，有些人可能不会完全认同性别二元模型)。性别角色(Gender role，典型的性别行为)描述了一般人群中性别差异的心理特征的表达或描绘，例如玩具偏好和攻击行为。性取向（Sexual orientation）是指选择性伴侣和性趣(erotic interest，如异性恋、双性恋、同性恋)，包括行为、幻想和吸引力。
在过去的50年里，出现了许多关于性心理发展起源的对立理论，以及关于染色体、激素、大脑结构以及社会和家庭对各种成分影响的相对贡献的辩论。这项工作的大部分集中在啮齿动物和非人灵长类物种的研究上。例如，Young等在1959年首次表明，怀孕期间暴露于睾丸酮会改变雌性后代的交配行为。这些影响可能在暴露的关键时期最为明显，在啮齿动物和一些灵长类动物中，可能部分取决于雄激素对雌激素的芳构化、受体的可用性和社会环境。最近，人们的兴趣集中在基因和染色体在性行为中的作用。例如，对发育中小鼠大脑中不同基因表达模式的研究表明，在早期胚胎生命中不同的染色体基因上调，甚至在雄性发育中的睾丸开始分泌显著雄激素之前。对Sry缺失(XY SRY-)或转基因表达(XX SRY)的小鼠的研究表明，XY和XX小鼠之间存在某些神经解剖学差异，与性腺发育和内分泌状态无关。这些发现表明，与染色体补体相关的因素至少有可能影响性心理发育，而与性激素作用无关。 理解与人类性心理发展相关的复杂问题更具挑战性，特别是因为性别认同是性心理发展的一个组成部分，这在非人类物种中不容易进行评估。多年来，人们一直认为性别认同与指定的性别是一致的，只要孩子被明确地抚养成人，并根据所选择的性别制定适当的外科手术和激素疗法。这一理论假设出生时性心理中性，但由于重新关注产前(如内分泌)和先天(如染色体)影响对性心理发育的潜在重要性，这一理论受到了挑战。评估这种影响在人类中的直接数据有限，但对患有完全雄激素不敏感综合征的女性(CAIS)的研究不支持仅Y染色体基因在人类性心理发育中具有强大的行为作用，因为这种情况染色体组型为46,XY，而性心理发育几乎总是女性。然而，具有Y染色体和一定程度雄激素暴露或反应性(例如部分雄激素不敏感综合征PAIS、17β-羟基类固醇脱氢酶缺乏症、5α-还原酶缺乏症)的个体的性别特征可能不同，长期性别认同可能难以预测对成年期有明显的长期影响。 产前暴露于雄激素也可以影响46,XX个人的性行为发展的某些方面。先天性肾上腺皮质增生（CAH）的女孩如携带更严重的突变且雄性激素增多更为明显者，他们更可能会玩男孩的玩具，而这种影响会持续到成年。产前雄激素暴露也可能与其他心理特征有关，如性取向。然而，产前雄激素高暴露与性别认同之间的关系通常不太明显，可能在睾丸性勃起功能障碍的某些病例中除外。性别不满意(即对指定性别不满意)在勃起功能障碍的个体中更常见，而46,XX的CAH中90%以上在婴儿期被指定为女性。少数46,XX CAH作为男性抚养且诊断较晚，这种情况可能出现比最初认为的更多的跨性别身份。性别不满意的原因尚不清楚，有时很难从染色体组型、产前雄激素暴露、生殖器男性化程度或指定性别预测。因为性别认同、性别典型行为和性取向是性心理发展的独立组成部分，所以重要的是要认识到对同性关系(相对于抚养的性别)的兴趣或对患有DSD的个体强烈的跨性别兴趣并不一定表示性别分配不正确。 评估幼儿性别认同的挑战在于很难知晓性别认同何时确立，目前被认为是在18到36个月之间，或者可能更年幼的时候就确立。许多在儿童后期、青春期或成年期报告的大脑结构的性别二元性差异，在幼儿期是看不到的，因此对指导性别分配没有用处。性心理发育可能存在潜在的可塑性，这从一些例如5α-还原酶缺乏症的患者的研究中可以明显看出，这些患者可能在青春期改变其性别角色。需要更好地理解人类性心理发展的过程和不同形式的性发育障碍的影响，以帮助做出早期性别分配决定，并指导未来的心理支持。有些DSD不符合性别的二元模型。在一些国家，已经发生了重要的法律变化来承认这一点，例如选择不在护照上把性别定义为男性或女性。然而，许多社会仍然对性别持有严格二元的观点，对于那些认为自己不符合二元模式的人来说，表达相关观点是困难的。 胎儿下丘脑-垂体-性腺轴的发育 胎儿下丘脑-促性腺激素发育发生在人类受孕后6周，与性别决定和分化过程平行。这包括：
第22章描述了这些机制。这些系统的缺陷可导致一系列临床症状，如卡尔曼综合征、先天性孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH）或作为多垂体激素缺乏的一部分的促性腺激素不足，其他章节会涉及(第8、22和25章)。 虽然HPG轴的发育与人类的性发育平行，但一般认为这一时期黄体生成素和卵泡刺激素的脉冲释放不会发生，因此在受孕后约20周左右才会影响性腺。促性腺激素的主要作用是支持睾丸类固醇生成的后期阶段，包括阴茎增长以及睾丸下降经腹股沟部分。因此，先天性促性腺激素不足的男孩往往忽悠小阴茎(微阴茎)和双侧睾丸未下降。这些儿童可能需要监测重要的相关特征，如卡尔曼综合征中的肾发育不全或全垂体功能减退症中的生长激素或促肾上腺皮质激素(ACTH)不足(可导致低血糖)。通常，下丘脑或垂体促性腺激素不足的男孩没有尿道下裂，因为尿道折叠融合发生在20周之前。尿道下裂很少与HPG紊乱同时发生，如果同时出现，则反映了一个或多个常规但未知的调节因子的缺失。 婴儿期和儿童期的下丘脑-垂体-性腺轴 出生时，婴儿脱离母体和胎盘激素的影响，并经历一系列明显的内分泌变化。 男孩产后内分泌变化 在男孩中，出生时可以通过标准检测方法检测到低浓度的睾酮，但是在出生后的头几天，睾酮水平会下降。此后，HPG轴重新激活，从大约6周开始增加，而睾酮峰值在出生后2至3个月接近青春期中期水平(图23-15)。睾酮峰值与阴茎生长加速有关，部分可能与睾丸中生殖细胞出生后早期成熟有关。HPG轴随后在6个月大时变得相对静止，直到儿童后期青春期开始再次活跃。抑制素B的浓度在出生时很高，在出生后的前2年下降，然后随着11-15岁青春期的开始而上升(见图23-15)。相反，AMH的浓度从出生到童年一直很高，随着青春期的开始而下降至低浓度(见图23-15)。AMH和抑制素B可作为隐睾、厌食症和46,XY DSD男孩睾丸组织活性的有用标记。INSL3检测可能在将来提供睾丸完整性的有用的额外标记。 图23-15 正常男性睾酮、抗苗勒管激素和抑制素B 表现出典型的产后-成年的变化
女孩产后内分泌变化 女孩出生后早期内分泌事件还不太为人所知。胎盘雌激素暴露可导致出生前乳房发育，并且在出生后几天由于雌激素和黄体酮的退出而出现少量月经出血。很可能女孩在婴儿期也有HPG轴的离散激活。然而，在出生后几个月内可检测到雌二醇(5-20pg/毫升，或20-80pmol/L)和抑制素B (50-200pg/ml)，并且在婴儿期和幼儿期可以发现惊人的高浓度卵泡刺激素（FSH），其个体间差异显著，健康足月女孩3个月大时FSH(中位数为3.8IU/L；范围为1.2-18.8国际单位/升[2.5%至97.5%]）。抑制素A已被提议作为可能患有卵睾丸DSD的儿童在新生儿期卵巢组织的测试，但这种激素在许多正常足月新生儿会低于检测极限，可能需要促卵泡激素刺激来检测它。 陈康 于北京 2019.10原译 21300字 内分泌代谢病疾病 @CK医学科普 内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普
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