一、病例介绍
病例1：患者24岁，社会性别男性。因尿道畸形22年，双侧乳房隆起7年入院，8岁时曾行“尿道下裂手术及阴茎切开术”。查体：智力发育正常，未见喉结，声音未变粗，双乳房肿大，Tanner III-IV级，可触及乳核，乳晕色淡，无胡须、腋毛分布，阴毛稀少，生殖器呈幼稚型，阴茎长约2.5cm，两侧睾丸大小对称，体积约15ml。实验室检查：染色体核型为46，XY。性 激 素 测 定：FSH 4.0 IU/L， LH 10.48 IU/L，T 30.94 nmol/L，E2 62.80 pg/mL，PRL 10.76 ng/mL，DHEAS 342.70 ug/dL，17-OHP 0.92 ng/Ml。最后诊断：男性假两性畸形，雄激素不敏感综合征。
病例2：患者15岁，社会性别男性。因发现尿道畸形13年，双侧乳房发育2年入院，5岁时行“双侧睾丸下降固定术”，此后又行“尿道形成 耻骨上膀胱造漏术”。查体：智力发育正常，无喉结，无变音，双乳房增大，Tanner II-III级，可触及乳腺组织，乳晕色淡，无胡须、腋毛，无阴毛，阴茎长约2.0cm，左侧睾丸体积约2.5ml，右侧睾丸体积约5ml。实验室检查：染色体核型为46，XY。性 激 素 测 定：FSH 12.67 IU/L，LH 4.96 IU/L，T 12.18 nmol/L，E2 2 22.50 pg/mL，PRL 6.41 ng/mL，DHEAS 101.9 ug/dL，17-OHP 0.63 ng/Ml。最后诊断：男性假两性畸形，雄激素不敏感综合征。
二、背景
雄激素不敏感综合征（Androgen Insensitivity Syndrome，AIS）又叫做睾丸女性化综合征，是男性假两性畸形中最常见的类型，发病率约占新生男婴的1/64000~1/20000。该病最早由John Morris于1953年详尽描述。该病患者的染色体核型为46，XY，性腺为睾丸，雄激素分泌正常，但由于AR基因突变，引起雄激素受体功能或数量异常，导致出现雄激素抵抗，从而使雄激素的正常生物学效应全部或部分丧失，以致出现外生殖器男性化异常的多种临床表现。
AIS属于X连锁隐性遗传病，目前认为与雄激素受体（AR）基因突变密切相关，研究发现，编码人类AR的基因位于染色体 Xq11-q12上，有8个外显子，编码有919个氨基酸的蛋白质。其主要功能域包括：外显子1编码的低保守氨基端结构域（NTD），在转录中起作用；外显子2和3编码的高保守DNA结合域（DBD）；外显子4~8编码的羧基端配体结合域（LBD），为雄激素结合的部位；以及连接DBD和LBD的铰链区。目前已报道的突变大约有2/3位于LBD，大约20%位于DBD，只有很小一部分在NTD，尽管该区域是由AR最大的外显子编码的。
然而，并非所有AIS均可检出AR基因突变。据文献报道，在临床和生化确定的CAIS患者中，约90%可检测出AR基因突变；而相比之下，尽管排除了相似临床表现的其他疾病，PAIS患者的AR基因突变检测率仍小于25%。在卷首病例中，两例患者均进行了基因诊断，结果未检测到AR基因突变。
在CAIS和PAIS患者体内如果没有发现AR基因突变，则可能其共激活因子蛋白存在突变。共激活因子的作用是作为物理桥接，来连接载有配体的AR二聚体与激素反应元件，以及招募RNA聚合酶II启动转录。NCOA3（从前又称为SRC3）被认为是配体激活时的首选AR相关共激活因子。NCOA3基因含有CAG/CAA三联子，长度可变，编码谷氨酸重复序列。研究发现PAIS组的谷氨酸重复序列长度短于对照组。这种NCOA3蛋白的变异可能调节或干扰受体-共激活因子相互作用，从而解释雄激素抵抗现象。PAIS患者的AR基因突变检测率仅为25%。AR基因正常者出现PAIS各种表型的原因尚未完全明确，但是有研究发现，尿道下裂与胎儿生长受限密切相关，且在一些病例中，出现NR5A1突变可表现出类似PAIS症状。CAG重复序列分析可以提供来自母亲的X染色体遗传信息，从而发现携带者。对于表型符合PAIS，但用基因方法排除了AR突变的患者而言，进行CAG重复序列分析特别有用。
三、临床表现
根据雄激素抵抗的程度，可将AIS分为完全型雄激素不敏感综合征（CAIS）、部分型雄激素不敏感综合征（PAIS）、轻型或最小型雄激素不敏感综合征（MAIS）。
CAIS患者自幼均按女性生活，表现为女性外生殖器，阴道呈盲端，无女性内生殖器，性腺为睾丸，青春期有乳房发育，但阴毛和腋毛缺如或稀少。因此，原发性闭经的青春期女孩，乳房发育正常但无阴毛时，应高度警惕CAIS。成年CAIS患者身高与男性预期身高相同，且随性腺切除术时间的推迟而愈高。由于在婴儿期，CAIS患者除性腺位置异常外，无其他明显异常表现，因此，其大多因腹股沟疝和阴唇肿物就诊，据报道，AIS的发病率占双侧腹股沟疝女婴的0.8%~2.4%。目前普遍推荐所有出现这种类型腹股沟疝的女孩要考虑CAIS，需要用FISH分析或核型检查来检测Y染色体。
PAIS临床上表现变异性大，其与CAIS的主要区别在于存在不同程度的男性化。女性外生殖器为主的IAIS可表现为阴蒂增大、阴唇部分融合，青春期阴毛发育；而男性外生殖器为主的IAIS可表现为会阴阴囊型尿道下裂、隐睾（也称为Reifenstein综合症），还表现为男性乳房发育、阴毛腋毛稀少、小阴茎、阳痿等。
MAIS患者可表现为正常男性仅伴不育症，其检查提示雄激素功能异常。此外，MAIS还可表现为青春期乳房发育、儿童期轻型尿道下裂等。通常男性乳腺癌的患病率很低，但是，在PAIS和MAIS患者中风险较高；男性乳腺癌可能与AR基因中的谷氨酸重复序列相关。而目前尚未有CAIS女性乳腺癌的报道。
四、诊断
为明确AIS诊断，需结合患者临床表现及相关实验室检查。性激素测定：青春期前的AIS患者血清睾酮（T）和促黄体生成素（LH）水平通常与其年龄相符；青春期后，睾丸分泌睾酮水平升高，睾酮可芳构化为雌二醇（E2），由于靶组织对雄激素不敏感，影响了对下丘脑和垂体的负反馈调节，导致垂体分泌大量LH，升高的LH又刺激睾丸间质细胞产生T和E2增加。因此，AIS患者，LH升高，T和E2处在男性正常高限或升高，促卵泡生成素（FSH）正常或轻微升高。
AIS患者染色体检查核型均为46，XY。B超检查常显示无宫颈和子宫，但可能有苗勒氏管遗迹回声，常有性腺回声。性腺病理活检为发育不良的睾丸，可位于大阴唇、腹股沟或腹腔内。外阴部皮肤成纤维细胞雄激素结合定量可用于实验室研究雄激素抵抗。AR基因突变的检测与分析可达到分子水平的诊断。
此外，AIS还须与其他46，XY的性分化异常进行鉴别。CAIS 主要需与46，XY单纯性腺发育不全（Swyer综合征）和46，XY 17α-羟化酶缺乏鉴别；鉴别要点在于：46，XY单纯性腺发育不全乳房不发育，有阴道和子宫，人工周期有撤退出血，性腺为条索样；46，XY 17α羟化酶缺乏有特异的高血压和低血钾等。PAIS需要考虑的鉴别诊断很多。大致可分为部分型性腺发育不良、雄激素合成缺陷（17β-羟类固醇脱氢酶缺乏、5α-还原酶缺乏等）以及45，X/46，XY混合型性腺发育不全。
五、治疗
AIS诊断明确后，关于其治疗方式的选择，需要考虑多方面因素来综合决定，包括社会心理性别、内分泌情况、外生殖器矫形的可能性等。
对于CAIS，因其无男性化表现，多数自幼按女性抚养，故可选择行性腺切除术，并按病情需要选做疝修补术及阴道成型术。目前对于行性腺切除术的时机尚无统一要求。需要关注的是，原位性腺自发青春期与雌激素替代治疗诱导青春期之间的优劣对比，以及若性腺切除手术延迟至成年所引发的性腺肿瘤风险。如果早期进行性腺切除术，需从10~11岁开始行雌激素替代治疗，使用乙炔基雌二醇（初始剂量2μg/d），并逐渐加量，至14~15岁时可增加至20~30μg/d；此后，成年雌激素替代治疗可继续维持口服用药（1mg/d）或改为经皮给药（40~50μg/d）。性发育异常疾病（DSD）患者并发性腺肿瘤的风险较正常人高，尤其是在有Y染色体的情况下。曾有报道，CAIS成年患者生殖细胞肿瘤患病率为25%~30%，然而，近来大量数据统计，该患病率在CAIS患者中低至0.8%，而在所有AIS中只有5.5%。性腺切除术时机常为成年早期，一些CAIS成年患者甚至选择不手术。
PAIS患者治疗的关键在于性别的选择，以及基于此的后续治疗计划和手术时机。性别的选择需根据外生殖器畸形的程度决定。女性外生殖器为主的PAIS治疗与CAIS类似，需行性腺切除术，但是考虑到PAIS患者由于睾丸作用，在青春期会出现不同程度的男性化表现，给患者造成心理障碍，故睾丸的切除可在青春期前进行。大部分PAIS患者被当做男性抚养长大，表型以男性外生殖器为主，其手术则包括睾丸固定术、矫正阴茎弯曲以及针对尿道下裂而进行的尿道重建手术。在某些情况下，完全重建手术前需进行药物治疗。使用大剂量雄激素可能增加患者阴茎长度。此外，目前一种使用高内涵分析技术在细胞水平上研究AR功能的方法被提出，从而实现依据AR突变类型来确定雄激素药物疗法。在患儿早期进行雄激素注射疗程常用于评估其对雄激素的反应程度，对于该反应程度的量化评估有助于确认性别的选择。PAIS患者发生睾丸生殖细胞肿瘤的风险较高，性腺不位于阴囊者患病率在15%。因此，被当做男性抚养长大的PAIS患者需要仔细监测阴囊内的睾丸，建议于青春期行活检。
MAIS患者性别认定为男性，临床表现为青春期可出现男性乳房发育，或者成年后查出不育症。当出现男性乳房发育时则需行缩乳手术。
六、卷首病例的处理情况
本文中两例患者社会性别为男性，但无胡须、腋毛分布，阴毛稀少，生殖器呈幼稚型、有尿道下裂病史，出现乳房发育。结合实验室检查，诊断为PAIS。
考虑到两例患者的心理性别和社会性别均为男性，且睾酮水平高于正常同龄男性水平，既往外生殖器已行重建手术，具有较好的功能，遂选择男性性别，行“双侧乳腺切除术”，注意监测睾丸警惕恶变风险。
