妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜

            妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜

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本文刊登于《中华产科急救电子杂志》

2015,4(1):15-18

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唐加明

作者单位：510150 广州医科大学附属第三医院血液科

   【Abstract】Acute respiratory distress syndrome (ARDS) in pregnancy is an extremely severe obstetric complication. The causes of ARDS in pregnancy are associated with obstetric causes and non-obstetric causes. ARDS may lead to multiple organ failure, which has high mortality and poor prognosis. Early recognizing the disease, effective intervention and various disciplines cooperation help to improve the prognosis of mothers and newborns. This article mainly discussed the diagnosis and treatment of ARDS in pregnancy.
  【Key words】Pregnancy, high-risk; Respiratory distress syndrome, adult; Diagnostic techniques, respiratory system; Respiratory therapy.

一、TTP发病机制

     血管性血友病因子（von Willebrand Factor, vWF）是一种多聚体蛋白，仅在血管内皮细胞和巨核细胞内合成。新合成的vWF一部分以多聚体程度较低的形式分泌，另一部分以超大分子量的vWF多聚体形式贮存在内皮细胞的Weibel-Palade 小体和巨核细胞/血小板的a颗粒中。血浆中vWF以多聚体形式存在，其多聚体程度越高，介导血小板黏附、聚集的能力越强[2]。1982年Moake等[3]发现在TTP患者血浆中存在超大分子量的vWF多聚体，它可以在体外无诱导剂的情况下诱发血小板聚集，在体内微动脉内形成血小板性血栓。vWF裂解酶（vWF-cp）基因属于ADAMTS家族的第13个成员，因此又被命名为ADAMTS13。作为一种金属蛋白酶，ADAMTS13由内皮细胞、巨核细胞/血小板、肝脏星状细胞等合成。新生儿、儿童和成年人血浆ADAMTS13活性在40%~170%，但65岁以上老年人及6个月以下婴儿活性较低。正常情况下，超大分子量的vWF多聚体被ADAMTS13切割，使vWF分子大小处于生理性动态平衡状态，从而调节vWF功能状态[2]。目前认为，vWF和ADAMTS13在TTP发病中起重要作用。各种因素导致的血浆ADAMTS13活性缺乏和（或）由于血管内皮细胞大量释放超大分子量的vWF多聚体，致使血浆中超大分子量的vWF多聚体增多，导致广泛的微血管内形成血小板性血栓，继而发生消耗性血小板减少，微血管病性溶血，脏器功能障碍及发热，引起TTP发作。

     TTP分为遗传性和获得性两种类型，后者根据有无原发病分为特发性和继发性。遗传性TTP又称为Upshaw-Schulman综合征，由于存在ADAMTS13基因突变，因此该酶的活性显著缺乏。迄今，已鉴定了140多种ADAMTS13基因突变，其中包括错义突变（约占60%）、小缺失和插入（约占20%），以及无义和剪接位突变（nonsense and splice site mutations）[4]。遗传性TTP通常在婴幼儿期就开始发作，但是部分患者也可在成年后才首次发作，称之为延迟发作。目前还不十分清楚延迟发作的确切机制，但其发作通常由妊娠、酗酒、感染及手术等因素诱发，这些诱发因素均可促使内皮细胞分泌超大分子量的vWF多聚体 [1-2,5]。

     绝大部分（94%～97%）特发性TTP患者血浆中存在抗ADAMTS13自身抗体。在绝大部分患者中，这些抗体能结合并灭活ADAMTS13活性；在10%～15%的患者中，自身抗体仅能与ADAMTS13结合，形成循环免疫复合物而被清除，血浆ADAMTS13半衰期缩短，导致该酶活性缺乏[4]。这些抗体主要是IgG型，最常见的是IgG4亚型，其次是IgG1、IgG2、IgG3。复发性TTP患者中存在高滴度IgG4，可能与复发风险增加有关。在少部分患者中，存在IgA或IgG1，提示预后不良[6-7]。目前对ADAMTS13自身抗体产生的机制所知不多，与其他自身免疫病类似，微生物感染可能是原因之一。此外，ADAMTS13抗体的产生可能具有遗传易感性。

     继发性TTP可因感染、药物、肿瘤、造血干细胞移植等因素引发，发病机制取决于其原发疾病。造血干细胞移植相关TTP与移植前放化疗及内皮细胞损伤、移植物抗宿主病等因素有关，其发病机制可能与vWF大量释放、ADAMTS13活性相对不足有关。血浆置换疗效差，预后差[8]。噻氯匹定引起TTP的发病机制与药物诱导产生抗ADAMTS13自身抗体有关。患者ADAMTS13抑制物检测阳性，ADAMTS13活性缺乏，血浆置换治疗有效[9]。

 

二、妊娠与TTP的关系

     妊娠合并TTP占成人TTP病例数的10%～30%[1]。部分遗传性TTP患者在妊娠期间首次发作，说明妊娠是促发TTP的因素之一。在没有预防性血浆治疗的情况下，妊娠合并遗传性TTP患者在妊娠期间的复发风险为100%，ADAMTS13严重缺乏的获得性TTP患者在以后的妊娠期间复发风险为0～50%[10]。妊娠诱发TTP的机制可能与下列因素有关：（1）妊娠期间凝血活性增高，纤维蛋白原、凝血因子和vWF可升高1.5～3.0倍，其峰值发生在分娩时；（2）血栓调节蛋白水平增高、内皮细胞膜蛋白完整性丢失；（3）妊娠期间纤溶酶原激活物抑制剂-1水平增高，纤溶活性下降；（4）妊娠中晚期ADAMTS13活性进行性下降[11]。此外，孕妇血浆中可产生抗ADAMTS13自身抗体，血浆中的ADAMTS13被抗体中和，其活性显著缺乏，导致TTP发生，终止妊娠后该酶活性回到正常[12]。

     妊娠合并TTP母胎死亡率均较高。1955年至2006年文献报道的166例妊娠合并TTP的资料分析显示：胎儿死亡率为32%；妊娠期间首次发作与复发比较，孕妇死亡率分别为26%和10.7%；妊娠合并TTP孕妇死亡率在1980年前为58.1%，1980年至1995年为17%，1996年至2006年为9%；与死亡率下降相对应，上述3个时期血浆疗法应用增加，分别为17%，91.7%，96.5%[13]。2003年至2008年伦敦妊娠合并TTP孕妇死亡原因分析中死于心脏骤停的患者有3例，尸检结果显示心肌内微血管血栓形成，血栓性质为血小板血栓，冠状动脉微血管血小板血栓形成是妊娠合并TTP孕妇早期猝死的病因[14]。最近一项研究显示，TTP发作主要在孕晚期和产后，但孕中期胎儿丢失率最高。在诊断遗传性TTP之前，38例次妊娠中发生胎儿丢失达16例次，但在随后的15例次妊娠期间，通过孕期严密监测、治疗，没有再发生胎儿丢失[15]。妊娠合并TTP未经治疗，可造成胎盘梗死，导致流产、胎儿生长受限、死胎，但尚未见文献报道新生儿先天性TTP。

三、TTP临床表现与分类

    按照发病机制可将TTP分为遗传性和获得性两种。

     遗传性TTP是ADAMTS13基因突变导致该酶活性降低或缺乏所致，常在感染、应激或妊娠等诱发因素作用下发病，本类型患者疾病反复发作，难以根治。

     获得性TTP根据有无原发病分为特发性和继发性，其中以特发性TTP最为常见。特发性TTP多因患者体内存在抗ADAMTS13自身抗体（抑制物），导致ADAMTS13活性降低或缺乏，部分妊娠合并TTP属本类型。继发性TTP系因感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等因素引发，发病机制复杂，预后不佳。

     妊娠合并TTP患者多数起病突然，主要临床表现为“五联征”：（1）血小板减少引起的出血：以皮肤黏膜为主，严重者可有内脏或颅内出血，外周血血小板计数常明显减少，部分患者低于20×109/L，与病情严重程度相关；（2）微血管病性溶血性贫血：可出现黄疸、间接胆红素增加、网织红细胞增多、血清乳酸脱氢酶明显增高、血浆游离血红蛋白增加、血红蛋白尿、外周血涂片易见红细胞碎片，由于溶血与出血，大部分患者有不同程度的贫血；（3）精神和神经症状：与大脑皮质及脑干的微小血管栓塞有关，表现为意识紊乱、头痛、失语、惊厥、视力障碍、谵妄、偏瘫以及局灶性感觉或运动障碍等，以发作性、多发性为特点；（4）肾脏损害：可出现蛋白尿、血尿、管型尿，血尿素及肌酐升高，重者可发生肾衰竭；（5）发热：发热程度不等，与组织损伤、溶血和感染等因素有关。此外，部分病例可累及心、肺、消化道，并产生相应症状。

     值得注意的是，不同TTP患者的临床表现存在一定差异，一方面原发病的临床表现可能掩盖本病相关症状，应仔细辨别；另一方面，出现典型“五联征”者仅占20%～40%，且多为病程的晚期。而多数患者（60%～80%）表现为血小板减少性出血、微血管病性溶血及精神神经症状“三联征”。而在疾病早期，可能仅表现为血小板减少性出血和微血管病性溶血，如能在此时及时给予血浆置换等治疗可以显著改善疾病的预后[16-17]。

四、诊断与鉴别诊断

诊断

     目前TTP诊断主要依据临床表现和实验室检查。依据典型“五联征”虽可做出诊断，但已累及重要脏器，处于疾病晚期。目前一致的观点认为，当出现“三联征”或即使无精神神经症状，但存在其他原因不能解释的血小板减少和微血管病性溶血时，应高度怀疑TTP并做出初步诊断，必要时尽早进行血浆置换治疗。如存在感染、药物、肿瘤等原发基础疾病时，应诊断为继发性TTP。随着ADAMTS13活性测定方法的应用与推广，其在TTP诊断中的地位日益受到重视。资料表明，75%的特发性TTP患者伴有ADAMTS13活性缺乏（＜5%）；血浆ADAMTS13抑制物检测对特发性TTP的诊断有较大价值；遗传性TTP患者ADAMTS13活性降低程度与疾病严重程度相关；继发性TTP患者极少发生ADAMTS13活性缺乏。ADAMTS13活性缺乏和（或）ADAMTS13抑制物阳性对特发性TTP的诊断有重要的辅助价值，且这类患者常对血浆置换治疗反应良好，可作为疾病预后判断指标[16-17]。

     妊娠合并TTP多发生在晚孕期和产后，部分可在中孕期，少数在早孕期发病。由于TTP的“五联征”并不具有特异性，临床常容易出现误诊或漏诊情况。国内文献报道，5例妊娠合并TTP在入院时均被误诊为HELLP综合征[16]。

鉴别诊断

     妊娠合并TTP应注意与HELLP综合征等妊娠特异性血栓性微血管病相鉴别。

     1．子痫前期或子痫：与TTP比较，子痫前期或子痫晚孕期多见，有明显高血压及蛋白尿，可有恶心、呕吐及转氨酶升高，但血小板减少、溶血、黄疸、精神神经症状不明显。

     2．HELLP综合征：晚孕期多见，血小板减少、溶血、黄疸、肾损害的程度可与TTP类似，但其有明显高血压、蛋白尿、转氨酶增高、腹痛，并发弥散性血管内凝血较多见，可有恶心、呕吐，精神神经症状不如TTP突出。

     3．妊娠期急性脂肪肝：晚孕期多见，恶心、呕吐、腹痛及黄疸明显，但以直接胆红素增高为主，转氨酶明显增高，易并发弥散性血管内凝血及低血糖症，肾损害较明显，血小板减少、溶血及精神神经症状不如TTP突出。

     上述3种妊娠特异性血栓性微血管病在终止妊娠后病情常获得缓解，而TTP终止妊娠并不能保证病情缓解。

     4.妊娠合并血小板减少：妊娠相关血小板减少症是妊娠合并血小板减少最常见的原因，常发生在孕中晚期，既往无血小板减少史，血小板计数很少＜50×109/L，产后短期内血小板计数即恢复正常。原发免疫性血小板减少症是妊娠合并血小板减少常见的病因之一，无微血管病性溶血、精神神经症状、肾损害及发热，易与TTP相鉴别。

     5.不典型溶血尿毒症综合征：产后多见，蛋白尿及肾损害突出，高血压明显。

     6.弥散性血管内凝血：凝血因子消耗性减少表现突出，凝血酶原时间及活化部分凝血酶时间延长、纤维蛋白原下降，凝血因子Ⅷ活性下降，微循环衰竭出现早。

     7.系统性红斑狼疮：部分系统性红斑狼疮患者出现多器官受累和“五联征”，易与TTP混淆，但系统性红斑狼疮有蝶形红斑等特征性体征，微血管病性溶血不突出，抗核抗体、抗dsDNA、抗Sm等自身抗体阳性，补体C3、C4下降等可资鉴别。

五、治疗

01

治疗原则

    妊娠合并TTP的治疗与非妊娠TTP基本相同。主张多学科（产科、血液科、麻醉科及新生儿科）合作。首选血浆置换治疗，其次可选用新鲜（冰冻）血浆输注和药物治疗。由于临床上有时难以鉴别妊娠合并TTP与不典型溶血性尿毒症综合征、子痫前期或子痫、HELLP综合征及妊娠期急性脂肪肝，在此情况下也推荐血浆置换疗法。对高度疑似和确诊病例，因血小板输注使血栓栓塞加重，故输注血小板应十分谨慎，仅在出现危及生命的严重出血时才考虑使用[16-17]

02

治疗方案

 血浆治疗

    TTP发作期以血浆置换为首选治疗方案。可采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆或冷沉淀上清液，或特殊处理后的血浆进行血浆置换。临床上新鲜血浆或新鲜冰冻血浆最容易获得，因而应用最多。血浆置换量推荐量为40～60 ml/kg，每日1次，直到完全缓解后2日。症状缓解、血小板计数及乳酸脱氢酶恢复正常后可逐渐延长置换间隔时间。妊娠＜24周发作的患者，血浆置换应维持治疗至产后6周至6个月。多数治疗有效的患者在血浆置换2～3次后血小板计数开始上升，1周左右基本恢复正常。血浆置换作用机制主要包括补充ADAMTS13，同时去除该酶的自身抗体以及超大分子量的vWF多聚体。血浆置换常见的并发症包括过敏反应、发热、低血压、体液失衡、感染等。对暂时无条件做血浆置换疗法的患者，可输注新鲜血浆或新鲜冰冻血浆，推荐剂量为20～40 ml/（kg·d），注意液体平衡。对遗传性TTP患者妊娠后尚未发作期间，可给予每2周输注血浆1次，输注量为10～15 ml/（kg·次），直至孕20周，然后改为每周1次至产后6周，但在分娩前推荐使用血浆置换，以保证患者体内有足够的ADAMTS13。当发生严重肾衰竭时，可与血液透析联合应用[14-18]。

去除ADAMTS13自身抗体

      对特发性TTP患者在血浆置换治疗的同时采用免疫抑制治疗去除自身抗体。免疫抑制剂可用甲泼尼龙（200 mg/d）静脉输注3～5 d后改用泼尼松1 mg/(kg·d），病情缓解后减量[16]。对难治或复发（或高滴度自身抗体者）特发性TTP患者，抗CD20单克隆抗体可以有效清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体，减少复发。推荐剂量为每周375 mg/m2，连续应用4周。国外文献报道, 抗CD20单克隆抗体用于妊娠早期合并自身免疫病和特发性TTP患者对母胎均无副作用。由于抗CD20单克隆抗体对胎儿的安全性尚不明确，临床应用时须权衡利弊[19]。

产科处理

      产科处理需要依据TTP的病情、治疗效果、妊娠周数和胎儿的状况而定。终止妊娠是TTP的治疗方法之一，但终止妊娠并不能保证TTP病情的缓解。国外有妊娠早期合并TTP，规范化血浆置换或血浆输注治疗至妊娠足月分娩活婴的报道[15]。对血浆置换治疗无效者，推荐终止妊娠[17]。因TTP易致流产、胎儿生长受限和死胎，妊娠期间需定期监测胎儿宫内发育状况，注意子宫动脉血流检测评估胎儿和胎盘血供情况，出现胎儿窘迫和胎儿生长受限是终止妊娠的指征[18]。有学者认为，妊娠期血液的高凝状态会持续至产后6周，若血浆置换治疗3～15 d，血液指标无好转，终止妊娠可以直接改善妊娠高凝状态，有可能改善母婴预后，且因治疗无效者血小板多＜30×109/L，多选择全麻下剖宫产终止妊娠。而对妊娠中、晚期治疗效果良好的患者，建议妊娠37～38周胎儿成熟后终止妊娠，若妊娠晚期出现胎儿窘迫或子痫前期，应及时终止妊娠[20]。目前对选择终止妊娠的方式尚未形成共识。国内报道了妊娠合并TTP 5例，其中4例行剖宫产[12]；国外相关报道绝大多数也选择剖宫产（均为病例报告）。张岱等[21]和王大鹏等[22]分别回顾性分析了妊娠合并血小板减少144例和妊娠合并极重度血小板减少26例，认为血小板＜20×109/L或伴有自发出血倾向，应首选剖宫产分娩；对于分娩前血小板水平在（20～30)×109/L的产妇，可根据胎儿的大小、宫颈Bishop评分等选择分娩方式，放宽剖宫产指征。

其他

      静脉滴注免疫球蛋白不作为第一线疗法，适用于血浆置换治疗无效或多次复发的病例。抗血小板药可选用小剂量阿司匹林，对减少复发有一定作用，一般在血小板＞50×109/L时开始使用。贫血症状严重者可输注红细胞。溶血发作严重时，需要给予造血原料叶酸5 mg/d，以防贫血加重[16-17]。

六、TTP患者妊娠前咨询

      在血液科和产科医护人员的严密监测及治疗下，绝大多数TTP患者病情缓解后再次妊娠可获得良好的结局。建议有急性TTP病史者密切监测ADAMTS13的活性，若ADAMTS13活性＜10％而且其抗体（抑制物）阴性者，应给予血浆输注，每2周1次，从妊娠前开始，直至孕20周，然后改为每周1次至产后6周，分娩前推荐使用血浆置换，以保证足够水平的ADAMTS13；若ADAMTS13活性＜10％但抑制物阳性者，应给予免疫抑制剂，如糖皮质激素治疗并维持缓解状态，如果抗ADAMTS13抗体仍持续阳性，提示为难治性TTP，考虑使用利妥昔单抗注射液治疗，妊娠后继续严密监测ADAMTS13活性，若ADAMTS13活性＜10％，考虑选用血浆置换、糖皮质激素、硫唑嘌呤[15]。目前国内大多数单位尚不具备检测ADAMTS13活性的条件，建议TTP患者缓解期间可以考虑妊娠，妊娠期间至少每2周检查血小板计数，必要时加做微血管病性溶血检查，同时定期监测胎儿状况，发现血小板减少和微血管病性溶血应及时进行血浆置换治疗。

参考文献（略）

  唐加明. 妊娠合并血栓性血小板减少性紫癜[J/CD]. 中华产科急救电子杂志, 2015, 4(1):10-14.