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首次针对儿童肿瘤进行Pan-cancer分析并与成人癌症进行对比，发现了儿童癌症特别显著突变基因和突变频率，对于未来临床实验的设计有很大帮助。 文章题目：The landscape of genomic alterations across childhood cancers 研究人员：德国海德堡癌症中心 发表时间：2018. 02. 28 期刊名称：Nature 影响因子：40.137 摘要 癌症是发达国家超过一岁的儿童死亡的主要原因，并且许多患有癌症的儿童伴随着长期的手术后遗症。揭示小儿恶性肿瘤的完整基因库是开发低破坏性疗法的关键，因为小儿肿瘤在组织病理学和分子亚型方面都与成人肿瘤不同。 本文综合分析包括儿童、青少年和年轻人在内的961个肿瘤案例，涉及24种不同的分子类型的癌症。研究发现突变频率和显著突变基因与先前分析的成人癌症相比差异显著。现有的许多工作都是针对突变频率，生殖系转变和表观遗传转变。该研究在体细胞和生殖系水平上纳入了小突变、拷贝数变异和结构变异，推定癌症基因后将其与以前在成人癌症中发现的基因相比较。 研究人员还检验了突变特征和潜在的药物靶点。7-8%的儿童携带明确的易感生殖细胞变体，并且近50%的小儿肿瘤具有潜在可用药事件。本研究中95％的患者在儿童期或青春期（18岁或以下），5％的为年轻人（25岁以下）。这项研究偏向于中枢神经系统肿瘤，并辅以另一项非重叠的儿科队列研究——主要为白血病和颅外实体瘤。 研究成果 癌症种类间的突变频率差异 不同类型小儿肿瘤的突变频率有差异，并且总体上比成人癌症低14倍。与原发肿瘤相比，复发肿瘤具有更多的突变。突变频率超过10 mutations/MB 的肿瘤就被认为具有超突变，并且一般与MMR相关。在该队列中，超突变仅发生在MSH6或PMS2中具有双等位基因生殖细胞突变的H3.3或H3.1K27-野生型（K27wt）高级别胶质瘤中，具有极高的突变负担，与成人肿瘤中的最高突变负荷相近。一些小儿肿瘤的突变负荷低于此阈值，但明显高于平均水平（每Mb 2-10个突变，称为“儿科高度突变”），包括MSH2，MSH6或PMS2中含有单倍体种系变异的若干K27wt高级别胶质瘤（图1）。如儿科成胶质细胞瘤所述，这些高度突变的肿瘤是否对免疫检查点抑制剂有反应，应该是临床上的关注点。 图1 儿童泛癌症队列中的体细胞突变 与以前的报道一样，除了伯基特氏淋巴瘤（免疫球蛋白高变）和具有在双链断裂处的局部超突变的'卡他氏病'事件的肿瘤之外，体细胞突变负荷随着患者年龄增加而增加。SNV（结构变异）和indel（插入缺失）大体上都和病人的年龄有关，虽然在一些癌症上观察到的几乎是随机的突变负荷。 小儿肿瘤的突变过程 突变特征可能反应了癌症的生物化学和细胞过程，成人癌症中的突变特征已经被许多人研究。在这个儿科队列中，研究人员找到了30个已知的signature和一个新的signature。这个新的‘signature P1’出现在几个非典型的ATRT（横纹肌样瘤）和一个室管膜瘤中，在CCC/CCT背景下就有升高的C>T突变。值得注意的是，所有具有签名P1的ATRT都位于最近定义的亚组“SHH”中。 多个signature都与癌症基因相关，如signature3与BRCA1或BRCA2中的突变或“BRCAness”表型相关联，以及signature8与TP53突变相关。下图就是每种肿瘤中各个signature的数量。 图2 小儿肿瘤的突变过程 癌症易感基因的生殖系突变 最近对1000多名患者进行的一项研究估计，约8％的癌症患儿具有遗传性易感性。该研究队列有约25%的样本与先前重叠，将7.6%的样本确定为可能与致病生殖系变异相关。携带易感性的患者没有表现出临床偏倚，但是生殖系MMR缺陷患者发病较晚。 在肾上腺皮质癌（50％）和亚二倍体B-ALL（28％）中遗传性易感性最常见，其次是K27wt高级别胶质瘤，ATRT，SHH成神经管细胞瘤和成视网膜细胞瘤（各15-25％; 图3a）。与先前的研究相比，发现LZTR1，TSC2和CHEK2可能是新的易感基因，并且有可能的新的相关性（例如SDHA与髓母细胞瘤）被检测到。 大多数生殖系变异与DNA修复基因有关（图3b,c），具有MMR缺陷的患者可能是抗PD-1/PD-L1治疗的候选人。在整个癌症类型的相对发病率中，本研究校正了7.6％的易感性频率，发现约6％的儿童癌症患者可能携带致病性生殖系变异（图3d）。 图3 癌症易感基因的生殖系突变 显著性分析确定癌症驱动基因 对显著突变簇进行全基因组分析，在2.5%的肿瘤中鉴定出TERT启动子的非编码突变，另一些高置信簇对应于频繁突变基因中的编码突变。MuSIC识别出77个显著突变基因（SMGs），下图是将他们按照他们的泛癌突变频率排列。 图4 显著性分析确定癌症驱动基因 与TCGA中的成人癌症中更频繁的共同突变相比，小儿肿瘤更多是具有癌症种类特异性的单个驱动基因。没有一个SMG显示出对较高突变频率的样品的偏好。SMG中突变的等位基因频率高于非SMG，并且在个体肿瘤中占比更大，表明这些可能的驱动基因在早期克隆中发生。 与表观遗传修饰相关的基因是最常见的和最大的SMG组，与之前的研究相比。转录调节因子和MAP激酶相关基因占SMGs的12-15％。TP53是体细胞SMG中唯一的DNA修复基因。PI3K相关的SMGs是成人癌症中最常见的改变（31％）基因，而小儿癌症中只有3％。47％的儿科肿瘤中至少存在一种SMG突变，而大多数肿瘤（57％）只存在一种。 根据伴随的儿科泛癌研究，只有约30％的儿科SMG与成人SMG重叠。TP53是最常见的体细胞突变基因（儿童肿瘤的4％），其次是KRAS，ATRX，NF1和RB1（1-2％的肿瘤）。在成人癌症中，具有类似的数据结果，TP53也是最常见的突变基因，虽然是十倍频率。 结构和拷贝数变异 不同癌症类型的基因组不稳定性（即结构变异的数目，包括插入，缺失，易位和倒位）差异很大（图5a）。所有样本的基因组不稳定性与种系和体细胞TP53突变相关，但在不同癌症类型之间存在显著差异 - 这也提示了DNA修复的癌症类型特异性效应。（图5b）。 基因组不稳定的癌症也经常是超二倍体，超倍体与TP53突变相关，在超二倍体癌症中也常见染色体破碎。使用GISTIC2.0确定了34个拷贝数反复改变的区域; 根据已知的癌症基因和文献回顾分配候选驱动基因在（图5c）。经常扩增的区域含有已知的致癌基因，经常缺失的区域主要与表观遗传学和细胞周期调节有关。一些潜在的肿瘤抑制因子在整个队列中有显著的缺失。 将分析得到的基因组改变组合成影响149个基因的166个可能的功能事件，分类为M（突变）型或SC（结构/拷贝数变体）型。沿着'癌症基因组双曲线'，个体肿瘤（WGS，n = 539）在M级（更多M型LFE）和SC级（更多SC型LFE）之间进行区分。55%的肿瘤为一类专属，27％为混合型，但由一种类型的LFE占主导地位，8％模糊不清，10％没有LFE（可能对评估其他肿瘤驱动事件特别感兴趣，在表观遗传学或转录组学水平）。生殖系MMR突变在M-类中丰富，并且生殖系TP53突变在SC类中丰富 图5 结构和拷贝数变异 小儿肿瘤中的药物靶点 为了评估小儿肿瘤的用药情况，筛选出具有全基因组信息的样本进行分析，发现了59个基因中的453个潜在可用药事件，包括3%的生殖系事件。大多数癌症类型具有与M型和SC型相关的PDE。相关途径包括RTK/ MAPK信号传导，转录调节，细胞周期控制和DNA修复。图6a是每种癌症类型具有潜在可药物事件和相关生物学途径的原发性肿瘤的比例。 数据标准化后，52%的小儿原发肿瘤可能存在PDE（图6b），因为这种方法可能没有检测到某些结构变异所以这个结果可能是低估的。值得注意的是，每个患者的原发肿瘤和复发肿瘤之间的PDE通常是不同的:只有37%的原发肿瘤中的PDE在复发肿瘤中被保留。 图6 小儿肿瘤中的药物靶点 文章讨论 这个泛癌分析概述了多种儿童癌症类型的基因组改变情况。虽然一些改变类型和癌症类型的代表人数仍然不足。发现的多重差异强调需要分别考虑儿科癌症和成人癌症，进一步证明对儿科癌症需要进行作用机制驱动的药物开发。应系统地进行遗传咨询，特别是对于有高风险实体的患者。虽然分层靶向治疗目前很少纳入儿科癌症患者的一线治疗，但我们发现近50％的儿童原发性肿瘤具有潜在的靶向遗传事件。该研究还强调了每个病人需要进行个性化分析，以提高诊断的准确性，并挖掘潜在的更有效且危害更小的精密治疗方法 总之，这种多方面的泛癌分析为评估小儿肿瘤谱的基因组改变提供了宝贵的资源。 小编评论 相比成人癌症，儿童癌症很少得到单组的针对性的研究，这一针对儿童癌症的泛癌分析提供了很好的资源，让我们改变了对儿童癌症的认识，最重要是提出了儿童癌症和成人癌症之间巨大的差异性。总体上这篇文章提示我们可以针对儿童癌症进行不一样的靶向治疗和药物开发，细节上这篇文章也发现了一些新的位点可以用于深入研究。 参考文献： [1] Susanne N.Gröbner, Barbara C.Worst, et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers[J]. Nature, 2018,555: 321–327. |
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