1 前言 子宫肉瘤占所有女性生殖道恶性肿瘤的1％，占子宫恶性肿瘤的3％-7％，由于发病率低和组织病理学多样性，对其高危因素及最佳治疗缺乏共识。 子宫肉瘤最初分为癌肉瘤（恶性中胚叶混合瘤），占50%，平滑肌肉瘤（30%），子宫内膜间质肉瘤（15%）和未分化肉瘤（5%）。虽然癌肉瘤被重新归类为子宫内膜癌，但较子宫内膜癌恶性程度高，大多数子宫肉瘤的回顾性研究仍包括癌肉瘤，2014年世界卫生组织将其归于“混合上皮和间充质肿瘤”单独章节。 肿瘤分期是最重要的独立预后因素。既往子宫肉瘤的分期按照1988年子宫内膜癌分期标准，实用性差，2009年提出了子宫肉瘤FIGO分期系统(表1)，将子宫肉瘤分为两类：一类是子宫平滑肌肉瘤和子宫内膜间质肉瘤（ESS），另一类是腺肉瘤；癌肉瘤现使用子宫内膜癌分期系统。长期使用他莫昔芬使子宫肉瘤发生的风险增加三倍，也有辐射诱发肉瘤发生的病例报道。超声和PET-CT检查不能有效鉴别良恶性，有人建议使用差异加权磁共振成像（DWI）进行肿瘤定位和特征扫描，但其作用未得到证实。 表1子宫内瘤FIGO分期
2 子宫平滑肌肉瘤 2.1 临床特征虽然子宫平滑肌肉瘤仅占子宫恶性肿瘤的1%-2%，但却是最常见的肉瘤类型，每800例子宫平滑肌肿瘤中约有1例平滑肌肉瘤，多见于40岁以上女性，表现为异常子宫出血（56%）、腹部肿块（54%）、或伴有腹痛（22%），由于症状与子宫平滑肌瘤相似，术前鉴别比较困难。未接受激素替代治疗的绝经后女性，如果肌瘤生长迅速，应警惕肉瘤。 2.2 病理学特征平滑肌肉瘤多为单发肿瘤，体积巨大，平均直径为10cm（＜5cm者仅占25%）；切面柔软隆起，呈鱼肉状，伴出血坏死，缺乏典型涡轮状结构。镜下表现：肿瘤细胞大小不一，核异型性明显，有丝分裂活跃，＞15 /10HPF。上皮样和粘液样平滑肌肉瘤比较罕见，与常见的梭形细胞平滑肌肉瘤的病理特征不同，镜下识别困难，肿瘤细胞核轻度异型，核分裂相< 3=""> 需要鉴别具有不同组织学特征、不寻常生长模式、以及非典型平滑肌肿瘤（即不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤 STUMPs）。挪威一项基于人群的子宫肉瘤研究结果显示：根据WHO标准，356例最初归类为平滑肌肉瘤患者，259例（73％）最终确诊，97例（27％）为平滑肌瘤的变异，经复查和重新分类后被排除。 类似恶性肿瘤的平滑肌瘤变性 有丝分裂活跃的平滑肌瘤 细胞平滑肌瘤 出血性平滑肌瘤和激素诱导的改变 具有奇异核的非平滑肌瘤（非典型性平滑肌瘤） 粘液样平滑肌瘤 上皮样平滑肌瘤 平滑肌瘤伴有大量淋巴细胞浸润 平滑肌增殖伴异常生长模式 播散性腹膜平滑肌瘤病 良性转移性平滑肌瘤 静脉内平滑肌瘤病 淋巴管平滑肌瘤病 非典型平滑肌肿瘤（不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤 STUMP） 典型的平滑肌瘤中肿瘤细胞坏死 坏死≥10/10HPFs，或标记为非典型性 标记弥散性或局灶性非典型，边缘有丝分裂计数 坏死难以分类 2.3 免疫组化和分子生物学平滑肌肉瘤通常表达平滑肌标志物，如：结蛋白（desmin）、h-caldesmon、平滑肌肌动蛋白和组蛋白去乙酰化酶8（HDCA8），这些标记物在上皮样和粘液样平滑肌肉瘤可能低表达。此外，平滑肌肉瘤还表达子宫内膜间质分化标志物（CD10）和上皮标志物角蛋白（keratin）、EMA，30％-40％ER、PR和雄激素受体阳性，部分表达c-KIT，但未发现c-KIT突变。研究证明Ki67、p16在子宫平滑肌肉瘤中高表达，是鉴别平滑肌肿瘤良恶性的辅助标记。 绝大多数子宫平滑肌肉瘤都是散发病例，生殖系富马酸水合酶突变的患者发生子宫肿瘤的风险增加。总体而言，子宫平滑肌肉瘤是一种遗传不稳定肿瘤，表现出复杂的染色体结构异常和基因调控的高度紊乱，可能是多种遗传缺陷积累的最终状态。 2.4 预后 根据WHO诊断标准，即使平滑肌肉瘤局限于子宫，预后也很差，复发率从53%~71%不等，其中40%首发肺转移，13%首发盆腔转移，总体5年生存率15％~25％不等，中位生存期仅为10个月。在挪威的一项研究中，148例I期子宫平滑肌肉瘤患者5年生存率为51％，II期为25％（1988年FIGO分期标准），骨盆外扩散的患者均在5年内死亡。 生存与年龄、临床分期、肿瘤大小、边界类型（压迫性与浸润性）、坏死、有丝分裂指数、核异型性、血管侵犯的关系，各研究结论不一。有研究发现肿瘤大小是预后主要决定因素：8例肿瘤直径＜5cm患者均存活，其余＞5cm患者全部死亡。另有一项研究包括208例患者，发现肿瘤的分级和分期是独立预后因子；来自挪威的研究包括245例I期平滑肌肉瘤患者，发现肿瘤大小和有丝分裂指数是重要的预后因素；另外p53、p16、Ki67和Bcl-2也用于判断预后，其价值尚不清楚。新近的研究显示：联合肿瘤大小、有丝分裂指数、Ki67和Bcl-2蛋白表达将平滑肌肉瘤进行分组，直径≧10cm、≧20/10HPF、Ki67指数≧10%、Bcl-2表达阴性的平滑肌肉瘤预后较差。 2.5 治疗 治疗包括经腹全子宫切除术和肿瘤减灭术（如果子宫外存在肿瘤），由于转移的机会较少，卵巢切除和淋巴结清扫仍有争议。绝经前早期平滑肌肉瘤患者可考虑保留卵巢，有两项研究报道淋巴结转移率分别为6.6%和11%，淋巴结阳性患者5年肿瘤特异性生存率为26%，淋巴结阴性者为64.2%（P<0.001）。完全切除肿瘤的i期和ii期患者辅助化疗或放疗的作用尚不确定，多西紫杉醇>
3.非典型平滑肌肿瘤 子宫平滑肌肿瘤有一些不良组织学特征（即坏死，核异型或有丝分裂），但不符合平滑肌肉瘤的所有诊断标准，归于非典型平滑肌肿瘤（STUMP），但该诊断尽量少用，大多数STUMP预后良好，术后严密随访。 4 子宫内膜间质肿瘤 占所有子宫肿瘤的比例不到1％，却是第二位常见子宫间充质肿瘤，根据肿瘤边缘的类型分为良性和恶性：界限清楚的是良性间质结节，子宫肌层浸润和淋巴脉管间隙浸润的则是肉瘤。根据最新WHO分类分为以下三类：低级别子宫内膜间质肉瘤、高级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫内膜肉瘤。 4.1 低级别子宫内膜间质肉瘤多发生于40～55岁女性，半数以上为绝经前妇女，有些病例见于多囊卵巢综合征患者、有雌激素或他莫昔芬治疗史的女性。临床表现为：异常子宫出血、盆腔疼痛和痛经，多达25%患者没有症状，三分之一患者有盆腔扩散，卵巢转移最常见。 镜下特征：肿瘤由良好分化的子宫内膜基质细胞组成，轻微核异型，并侵入肌层内淋巴脉管间隙，肿瘤细胞坏死少见。肿瘤细胞CD10表达强阳性，平滑肌肌动蛋白、雌激素受体、孕激素受体、雄激素受体和WT-1通常表达阳性，β-连环蛋白阳性率高达40%，结蛋白阳性率较低，仅30%，H-CalDeMon和HDAC8表达呈阴性。最常见的细胞遗传学异常是染色体7和17t(7;17)(p15;q21)]的重复易位，导致JAZF1和SUZ12之间的融合，可通过原位杂交和逆转录聚合酶链反应检测融合蛋白的表达。 低级别子宫内膜间质肉瘤是一种惰性肿瘤，预后良好。肿瘤的特征是延迟复发，因此，即使是Ⅰ期患者，也需长期随访；1/3患者发生复发，最常见于盆腔和腹部，肺部和阴道较少见；分期是肿瘤独立预后因素，Ⅰ期和Ⅱ期患者5年生存率为90%，III期和IV期则为50%。 治疗主要是子宫和双侧输卵管卵巢切除术，研究证明保留卵巢者复发风险高达100%，淋巴结清扫术似乎没有效果；通常对激素治疗有反应，可应用高效孕激素或芳香酶抑制剂，或辅助放疗，不支持治疗雌激素替代。 4.2 高级别子宫内膜间质肉瘤肿瘤特征介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化肉瘤之间，发病年龄从28岁~67岁不等（中位50岁），表现为：异常阴道出血，子宫增大或盆腔肿块。 肿瘤可表现为腔内息肉样或附壁包块，直径达9cm（中位7.5cm），确诊时即发生宫外扩散，切面呈鱼肉状，伴大面积坏死和出血。镜下主要表现为高级别圆柱状细胞，有时可见低级别梭形细胞，有丝分裂极其活跃，核分裂相＞10/10 HPF，坏死常见。通常细胞周期蛋白D1高表达（>70％细胞核），CD10、雌孕激素受体表达阴性，c-Kit阳性，DOG1表达阴性。由于t（10; 17）（q22; p13）异常，通常包含YWHAE-FAM22基因融合。 预后介于低级别子宫内膜间质肉瘤和未分化子宫内膜肉瘤之间。与低级别子宫内膜间质肉瘤相比，高级别患者复发早且频繁（通常＜1年），预后极差；晚期或复发患者应接受联合放化疗。 4.3 未分化子宫内膜肉瘤该类型罕见，多见于绝经后妇女(中位年龄为60岁)，绝经后出血或子宫外扩散为主要表现，约60%的患者属于晚期。其病理特征为：子宫肌层浸润、重度核异型、有丝分裂活跃、和/或肿瘤细胞坏死、缺乏典型平滑肌或子宫内膜间质分化，组织学表现更像癌肉瘤的间质成分。另外，CD10阳性，雌孕激素受体弱阳性或阴性。未分化子宫内膜间质肉瘤是一种高度侵袭性肿瘤，预后极差（生存期＜2年），患者应接受子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术和辅助放疗和/或化疗。
5.腺肉瘤 苗勒氏腺肉瘤是一种低度恶性潜能的混合瘤，表现为良性腺上皮和低级别肉瘤的混杂，通常为子宫内膜间质型。占所有子宫肉瘤的5%~10%，主要发生在绝经后妇女（平均58岁），也可发生在青少年和育龄期妇女（30%）。大多数腺肉瘤起源于子宫内膜，位于子宫下段，发生于宫颈内膜（5%-10%）和子宫外部位者较少见。 腺肉瘤一般为5-6cm的息肉样瘤（1-20cm），充满宫腔，切面呈鱼肉状，出血和坏死多见，更容易侵入子宫肌层。镜下可见：分化良好的肿瘤仅表现为轻度核异型，间质成分少或无有丝分裂，基质集中在腺体周围，形成腺体周围套袖，套袖结构有助于良恶性的鉴别；10%-15%的病例可发现异源间质细胞，通常为横纹肌肉瘤。5年内复发者阴道或盆腔约占25%-30%，大约15％的病例有肌层浸润，但深浸润者仅5％；8%-54%的子宫腺肉瘤为纯肉瘤，高度恶性且无腺体成分，至少占肿瘤的25%。与典型的腺肉瘤相比，Ki-67和P53表达更强，CD10和PR的表达却正好相反。 腺肉瘤的预后比癌肉瘤要好，大约25%的患者最终死于肿瘤，复发通常来源于间充质成分，5%发生远处转移，大多由纯肉瘤（70%）组成。治疗是全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。 6.癌肉瘤 也称为“恶性苗勒管混合瘤”，上皮和间充质成分相互独立，又混合在一起，患者平均年龄为70岁（范围40-90岁），通常表现为阴道出血，另一个特征为息肉状肿块，可脱至宫颈口。约2/3的病例中上皮成分为浆液性或高级别癌，子宫内膜样癌成分约占1/3，在最近的研究中，癌成分10%为FIGO1级，10%为2级，80%为3级，几乎所有的癌肉瘤都是高级别肉瘤，同源成分通常为梭形细胞肉瘤，没有明显分化，类似纤维肉瘤或多形性肉瘤，异源成分大多为由恶性软骨或骨骼肌组成的多形性横纹肌肉瘤或胚胎性横纹肌肉瘤。 癌肉瘤是高度侵袭性的肿瘤，比子宫内膜癌更具侵袭性，5年总生存率为30%左右，I期患者大约为50%。由于肿瘤恶性程度高，即使早期患者也应常规辅助全身化疗，可采用异环磷酰胺、紫杉醇和铂类药物进行组合，辅助放疗也常用。 对于癌肉瘤，手术病理分期是最重要的预后指标，另有研究发现异源成分是 I期患者预后不良的因素，其他因素还包括：癌和肉瘤成分的组织学分级、肉瘤成分的百分比、肌层浸润深度和淋巴管脉管间隙浸润等。 6.1 癌肉瘤治疗肿瘤扩散模式与高级别子宫内膜癌相似，早期肿瘤的初次手术包括子宫切除、双侧输卵管卵巢切除和盆腔淋巴结清扫，也有学者提倡大网膜切除术。全面的肿瘤细胞减灭术是手术的目的，与总体生存获益相关。 联合化疗似乎比全身放疗效果好，复发率更低。但癌肉瘤患者往往是老年人，并发症较多，理想药物的研发迫在眉睫。GOG 261研究旨在比较晚期或复发性癌肉瘤患者异环磷酰胺/紫杉醇与卡铂/紫杉醇联合化疗的效果，期待结果发布。放射治疗仅适用于控制盆腔疾病。 6.2 肉瘤随访随访应根据复发的风险确定，应注意排除肺转移，肺部早期病变往往没有症状，但可通过手术切除。低级别癌肉瘤患者在最初的3-5年内每4-6个月随访一次，其后每年随访一次；高级别患者在最初2-3年内每3-4个月随访一次，接下来的2-3年内每年随访两次，其后每年随访一次。 |
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