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复旦大学附属华山医院神经内科神经肌病组 蔡爽 患者男，50岁,四肢酸痛伴无力2月。患者2月前无明显诱因出现右上肢肌痛，以前臂为主伴水肿，1周后感左上肢出现相似肌痛伴水肿，疼痛活动时明显，半月后出现双下肢及躯干部肌肉疼痛，伴颜面部水肿，疼痛明显影响肢体活动，伴四肢无力及局部肌肉僵硬。不伴皮疹，不伴肢体麻木，无晨轻暮重。追问病史，患者发病前有胸闷及剑突部疼痛，病程中有持续黑便及偶有发热，体温最高38.5度，2月来体重下降15kg。否认阳性家族史或近亲结婚。
内科查体：贫血貌，全身淋巴结未及肿大，心肺阴性，腹软，腹部凹陷，肝脾肋下未及，未见明显凹陷性水肿。
神经科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向、记忆、计算力正常，颈软，面部肌力5，屈颈2，双上肢平举5，屈肘、伸肘5-，远端5；双侧屈髋、伸髋2，大腿内收、外展4，伸膝、屈膝4，远端5；四肢腱反射减弱，双侧病理征阴性，深浅感觉及共济运动正常。
定位诊断思路见下图： 该患者肌电图结果提示活动性肌源性损害，CK 4633U/L，与其定位诊断的结果一致；此外常规实验室检查发现进行性的小细胞低色素贫血（Hb99g/L->51g/L）及粪便隐血阳性。 定性诊断的推测和进一步处理检查的假设： 基于以上定性分析的思路，我们对该患者进行了自身免疫指标、甲状腺功能及抗体、肿瘤标志物、PET-CT、肌肉活检等病因的筛查。主要结果如下图所示。 PET-CT提示小弯侧胃角壁异常增厚伴FDG代谢增高（图2），胃周小淋巴结FDG代谢轻度异常增高。胃镜检查发现胃体溃疡型新生物（Ca?），胃窦炎（充血渗出型，中度）病理提示低分化腺癌。
同时，该患者PET-CT提示所见区域肌肉放射性摄取弥漫性增高（图2），SUV最大值3.1，考虑良性改变。肌肉MRI提示对称的肌群选择性STIR序列高信号（图1）。对该患者的肌肉活检取材选于STIR序列明显高信号的左侧胫前肌，活检可见肌纤维有轻度束周萎缩，部分肌纤维变性坏死及少量巨噬细胞浸润，MHC-I表达上调，束周上调明显，肌纤维黏病毒抗性蛋白A上调，束周上调明显，但未见恶性细胞浸润（图3）。同时该患者肌炎抗体检查示NXP-2抗体阳性。 图1 双侧大小腿肌肉MRI（T1W及STIR）提示选择性肌群水肿：大腿股直肌、股外侧肌、股薄肌及半腱肌水肿明显；小腿胫前肌、胫后肌及趾长伸肌水肿明显，伴肌周筋膜水肿 图2 PET-CT提示小弯侧胃角壁异常增厚伴FDG代谢增高，所见区域肌肉放射性摄取弥漫性增高，考虑良性病变 图3 左侧胫前肌肌肉活检。A示肌纤维有束周萎缩改变(HE, 100×)，B示黏病毒抗性蛋白A（MxA）肌纤维内上调，束周肌纤维上调明显( ) (MxA,100×)，C示MHC-I表达上调，束周上调明显(MHC-I, 100×; 右上角为正常对照)，D示少量巨噬细胞浸润(CD68, 100×)，E,F示淋巴细胞浸润少见(E CD3, F CD20, 100×)，未见恶性细胞浸润 结合患者起病过程、合并肿瘤的病史及肌肉MRI，考虑患者为肿瘤相关炎性肌病。结合患者的肌肉病理表现，根据2004年发表的欧洲神经肌病中心讨论会所推荐的炎性肌病的诊断及分类标准[1]，该患者符合无皮疹性皮肌炎（dermatomyositissine dermatitis）诊断，予输血等支持治疗并转科行腹腔镜下胃癌根治术。
最终诊断：NXP-2抗体相关皮肌炎 讨论 1. 皮肌炎的诊断标准 皮肌炎是炎性肌病的一种类型，目前公认其具有独立的发病机制及临床和病理表现。目前比较普遍承认的诊断标准为2004年发表的119届欧洲神经肌病中心讨论会所推荐的炎性肌病的诊断及分类标准[1]（下表），典型的皮肌炎可有典型皮疹如眶周水肿、向阳征、Gottron征、V字征、披肩征等，病理表现为束周萎缩，可有膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC）沉积于毛细血管，MHC-I束周表达上调等。但皮肌炎可以没有肌无力或没有皮疹。 当存在典型的皮疹或典型束周萎缩病理改变时，即使患者没有肌无力或不伴有皮疹，仍需考虑皮肌炎诊断。如本病例患者病程中无明显皮疹，但其病理表现符合皮肌炎，故诊断仍考虑为无皮疹性皮肌炎。
诊断要求 1．临床标准 包含标准： a．多>18岁起病，非特异性肌炎及DM可在儿童期起病 b．亚急性或隐匿起病 c．肌无力：对称性、近端重于远端、颈屈肌重于颈伸肌 d．DM典型皮疹：眶周水肿性紫色皮疹、Gottron征、Gottron疹、 V字征、披肩征 排除标准： a．IBM的临床表现：非对称性肌无力、腕/指屈肌与三角肌同等无力或更差、伸膝和(或)踝背屈与屈髋同等无力或更差 b．眼外肌无力、孤立的构音困难、颈伸肌重于颈屈肌 c．中毒性肌病、活动性内分泌疾病(甲亢/甲减、甲旁亢)、淀粉样变、肌营养不良或近端运动神经病家族史 2．血清CK水平升高 3．其他实验室标准 a．肌电图 包含标准：(I)插入电位及自发电位增多：纤颤电位、正尖波或复杂重复放电；(II)形态分析显示短时限、小幅多相运动单位动作电位(MUAPs)； 排除标准：(I)提示近端型强直性营养不良或其他离子通道病的强直电位；(II)形态分析显示长时限，大幅多相MUAPs；(III)重收缩募集减少。 b．磁共振成像(MRI) STIR显示肌肉内弥漫或片状高信号（水肿） c．血清肌炎特异性抗体阳性 4．肌活检标准 a．炎性细胞(T细胞)包绕和浸润非坏死肌纤维 b．CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但无明确的浸润，或广泛的MHC-I表达 c．束周萎缩 d．MAC沉积于小血管，或毛细血管密度降低．或电镜见毛细血管内皮细胞中有管网状包涵体，或束周纤维MHC-I表达 e．血管周围、肌束周围炎性细胞浸润 f．肌束内散在CD8+T细胞浸润，但无明确的包绕或浸润肌纤维 g．大量坏死肌纤维为主要病理表现．炎性浸润不明显或仅少量分布在血管周围，束周浸润不明显。可在光镜或电镜下见MAC沉积于小血管或见烟袋杆样毛细血管，但内皮细胞中管网状包涵体不常见或不确定 h．提示IBM的表现：镶边空泡、破碎红纤维、COX阴性肌纤维 i．提示某些肌肉病理可见免疫成分参与的肌营养不良：MAC沉积于非坏死肌纤维膜等 皮肌炎诊断标准 确诊DM： 1．符合所有临床标准 2．肌活检标准中包括c 拟诊DM： 1．符合所有临床标准 2．肌活检标准中包括d或e，或CK升高．或其他3条实验室标准中符合1条 无肌病性皮肌炎： 1．DM典型皮疹：向阳征、眶周水肿、Gottron征、Gottron疹、V字征、披肩征、holster征 2．皮肤活检显示毛细血管密度降低．真皮-表皮交界处小血管MAC沉积，沉积周围伴不同程度角质细胞聚集 3．没有客观的肌无力 4．CK正常 5．EMG正常 6．若有肌活检，不符合上述确诊或拟诊皮肌炎的病理标准 可疑无皮疹性皮肌炎(possible DM sine dermatitis)： 1．除皮疹外符合其他所有临床标准， 2．血清CK升高 3．其他3条实验室指标中的1条 4．肌活检标准中符合c或d 2. NXP-2与NXP-2抗体 1997年，有学者在儿童皮肌炎血清中发现一种新的抗体，命名为MJ抗体[2] 。2007年，TargoffIN等证实这种特异抗体的抗原为细胞中的核基质蛋白（nuclearmatrix protein，NXP2）[3]，NXP2是一种在RNA代谢与核结构的维持中起重要作用的核蛋白。
3. 皮肌炎的临床特点和与肿瘤的相关性 皮肌炎的常见临床表现如上诊断标准所注。除典型皮疹及肌无力症状外，皮肌炎还可以表现有非典型皮疹、皮下钙化、间质性肺炎、合并恶性肿瘤等。自1985年发现Mi-2抗体开始[4]，研究者陆续发现5种皮肌炎相关的血清抗体，经过后续病例系列的总结，发现各个抗体与临床表型有一定的相关性[5]。Mi-2（核小体重塑和组氨酸去乙酰化酶）抗体阳性病例通常有典型的皮肌炎皮疹表现，肌酶可以较高；MDA5（黑色素瘤分化相关蛋白5）抗体常与快速进展的间质性肺炎、无肌病性皮肌炎、溃疡性皮疹、高铁蛋白血症及较差的预后相关；SAE抗体阳性患者也会伴有明显的皮疹；TIF1γ（转录中介因子1γ）抗体阳性患者合并肿瘤风险增加，且几乎所有的病例有皮疹，但没有间质性肺炎。 肿瘤相关性炎性肌病定义为炎性肌病诊断3年内发现恶性肿瘤[6]。皮肌炎的恶性肿瘤发病率为14.8%，SIR 4.66。皮肌炎诊断一年内发现恶性肿瘤的SIR为17.29，1-5年为2.7，5年以上为1.37。也就是说，皮肌炎与恶性肿瘤的发病率有很强的相关性，诊断皮肌炎一年内恶性肿瘤的发病率最高，之后逐渐降低，但5年后其恶性肿瘤的发病率仍然高于正常人。所报道的合并的肿瘤类型包括鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤等[7]。 本例合并恶性肿瘤的病例皮肌炎抗体NXP-2阳性。NXP-2抗体在JDM中为最常见的抗体，成人皮肌炎中的阳性率在各人群中差异较大，自1.6%至30%均有报道，在成人及儿童患者中，皮下钙化均为NXP-2抗体相关皮肌炎的特点，此外还有文献报道肢体水肿、肌肉痛、吞咽困难更多见，但NXP-2抗体阳性患者间质性肺炎的发病率更低[8,9]，有研究认为NXP-2抗体相关皮肌炎肌肉病变更严重，需应用二线免疫抑制治疗更常见，总体治疗缓解率更低[10]。 目前已发现的皮肌炎抗体中，TIF-γ抗体及NXP-2抗体与肿瘤相关。一项基于六个研究共包括312个成人皮肌炎患者的meta分析显示皮肌炎患者中TIF-γ抗体阳性对恶性肿瘤预测的灵敏度为78%，特异度为89%；2013年的一项研究显示NXP-2抗体阳性的皮肌炎患者合并恶性肿瘤的相对危险度为2.5，在这项研究的213例皮肌炎中有29例合并恶性肿瘤，其中83%的患者检测出NXP-2抗体或TIF-γ抗体阳性[11,12,13]。
4. 皮肌炎的特征性病理表现 公认的皮肌炎的典型病理表现是束周萎缩[1]，推测其发病机制是体液免疫介导的毛细血管病变引起肌纤维的缺血及萎缩，这种病变对束周肌纤维的影响更加明显，从而表现出特征性的束周萎缩病理改变[14]。与此同时，多项研究经统计得出肌肉活检黏病毒抗性蛋白A（MxA）上调对皮肌炎诊断的敏感度及特异度均高于束周萎缩[15,16]。华山医院统计数据MxA上调对皮肌炎诊断的灵敏度83%，特异度100%，均高于束周萎缩的72%及95%[17]。 黏病毒抗性蛋白A（MxA）是干扰素通路中的重要分子，是一种重要的干扰素诱导蛋白，其在皮肌炎肌肉组织中特异性的上调提示干扰素通路在皮肌炎发病中的作用[18]。已经有一系列研究证实干扰素α/β(IFN-α/β)通路中的不同组分如IFN-α/β、CXCR3、CXCL10、ISG15在皮肌炎的肌肉组织、皮肤组织或外周血中高于其他肌炎组[19,20,21]。
5. 皮肌炎的肌肉MRI表现 炎性肌病的主要肌肉MRI特点为不同程度的水肿信号，表现为STIR（shorttime inversion recovery）相高信号，其水肿高信号可在肌肉中较弥漫或仅局灶性出现，伴或不伴T1相高信号的脂肪变，肌周筋膜水肿和皮下软组织水肿在皮肌炎中较为常见（如下图左中所标注）[22]。病程较长的病例肌肉MRI中可观察到T1相高信号的脂肪变（下图右）[23,24]。 有比较皮肌炎与多肌炎的肌肉MRI表现的研究认为皮肌炎的髂腰肌、股四头肌及耻骨肌受累较多肌炎更加明显，大腿后群在两组肌炎中都有受累[25]，另有研究认为皮肌炎的肌肉水肿较多肌炎更加显著[26]。本例患者肌肉MRI表现为显著的双下肢对称的肌群选择性受累，肌肉水肿伴肌周筋膜水肿，与皮肌炎的磁共振表现相符。
本例为一例合并恶性肿瘤的NXP-2抗体相关皮肌炎病例，其临床特点为肌肉水肿及疼痛较突出，无明显皮疹，肌酶显著升高，肌肉MRI提示选择性的肌群明显的水肿伴肌周筋膜水肿，肌肉病理可见束周萎缩及MxA表达，通过PET-CT及胃镜检查明确了胃癌的诊断。本例提示临床中遇到皮肌炎，尤其是合并NXP-2或TIF1γ抗体的皮肌炎，肿瘤相关的筛查是十分有必要的。
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