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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2018年11期1185-1189页 作者：陈春林，李朋飞 基金项目：十二五国家科技支撑计划（2014BAI05B03）；国家自然科学基金(81272585，81370736，81571422）；广州市科技计划(158100075)；南方医科大学高水平建设临床研究重点项目（LC2016ZD019） 作者单位：南方医科大学南方医院妇产科，广东 广州 510515 电子信箱：ccl1@smu.edu.cn 自1982年Frei首先将PVB（顺铂+长春新碱+博来霉素）方案化疗用于宫颈癌术前治疗并提出宫颈癌术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）的概念以来，NACT后手术被认为是一种缩小病灶、“降低”分期、提高手术切除率的方法，在临床上已有30余年的应用历史，已成为巨块型宫颈癌治疗的重要组成部分。虽然历年的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南并未将其作为一种推荐的治疗方式，而且目前的各项研究结果中关于术前NACT疗效的结论也不尽相同，但在部分亚洲和欧洲国家，NACT仍被广泛应用。然而遗憾的是在世界范围内尚缺乏详细的大宗病例报道。在中国，虽然宫颈癌的病例占全世界病例的近1/3，但我们也同样缺乏具有说服力的随机对照研究（RCT）数据。 在既往提供的证据中，过多地强调RCT的作用，但所有人都知道RCT研究，尤其是多中心的RCT研究困难重重，不仅是在中国，在发达国家也是如此，以至于我们拿不出几个像样的RCT证据，即使有，病例数也少的可怜。而临床医学真实世界研究的出现改变了我们的研究观念。尤其是在2016年底，美国国会公布的《21世纪治愈法案》将真实世界研究产生的证据用于药品及医疗器械的审批，使真实世界的研究结果更加合法地应用于临床医学证据中，大大拓展了临床医学研究的方法和证据数量。近年来国内外对真实世界研究的关注度日益增加。所谓真实世界研究（real world study，RWS）是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据，从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究。RWS包括观察性RWS和试验性RWS，观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、病例系列、横断面研究）和分析性研究（队列研究、注册研究、巢式病例对照研究、病例对照研究），试验性RWS的理论假设和试验设计均基于我们的日常临床实践，其结局指标的设置也是从临床实际出发，侧重于分析真实世界的实际效果。相比RCT，RWS纳入的人群均为临床实际的患者群体，对患者限定较宽泛，覆盖人群广，样本量大；可基于患者的临床实际选择进行分组，不一定要随机化；RWS评价结果是基于临床真实环境，外部真实性好；与传统的前瞻性试验相比，规模更大，证据资源更丰富。中国宫颈癌临床诊疗大数据属于RWS范畴。 2015年3月8日，在郎景和院士的指导下我们正式启动中国宫颈癌临床诊疗大数据的研究（简称1538项目）。该研究采用的方法为收集中国大陆部分地区2004—2016年不同地域不同类型医院的所有住院宫颈癌病例，共收集11个省、直辖市19个地区34家医院30 665例宫颈癌详细临床诊疗数据，每个患者收集人口学信息、术前检查、检验、诊断、术前辅助治疗、手术信息、手术病理、并发症、术后辅助治疗、随访信息等315个指标。34家医院包括24家综合医院、5家肿瘤专科医院、5家妇幼专科医院。 本文拟利用真实世界研究方法，调取宫颈癌NACT的病例，阐述我国宫颈癌术前NACT的现状、存在的问题和对策。 1 中国宫颈癌术前NACT应用情况概述 中国宫颈癌临床诊疗大数据收录的30 665例宫颈癌病例中手术病例24 436例（79.69%），根治性放化疗病例4034例（13.16%），其他2195例（7.16%）。24 436例手术病例中，术前行NACT病例（包括静脉NACT和动脉NACT）4726例，NACT应用率为19.34%。从不同年份宫颈癌NACT动态变化趋势来看，2004—2007年NACT应用率随年份呈线性升高，随后维持在较高的水平，但略有波动（图1）。从不同地域看，华北地区宫颈癌术前NACT应用率远低于其他地区，华中地区的宫颈癌术前NACT应用率最高（图2），说明我国宫颈癌NACT应用也存在一定的地域差异。从医院类型看，综合性医院的宫颈癌NACT应用率远高于肿瘤专科医院和妇幼专科医院（图3），笔者考虑肿瘤专科医院术前NACT应用率低是因为肿瘤专科医院放疗设备齐全，部分患者采用了术前辅助放疗，妇幼专科医院术前NACT应用率低是因为妇幼专科医院医生更倾向于遵循指南进行治疗，具体原因有待分析。从分期来看，ⅠA1～ⅣB各期宫颈癌均有应用NACT，其中ⅠA、ⅠB1、ⅠB2、ⅡA1、ⅡA2、ⅡB期NACT应用率分别为0.9%、3.8%、47.5%、13.6%、54.0%、68.5%（图4）。 2 关注局部晚期宫颈癌的化疗敏感性 目前专家比较认可的是在局部晚期宫颈癌术前应用NACT，以期达到缩小肿瘤直径、“降低”分期、利于手术操作的目的，至于NACT是否改变患者远期疗效尚无定论。但关于局部晚期宫颈癌的定义在国际并无标准概念，国内局部晚期宫颈癌的概念也比较模糊。一般认为，局部晚期宫颈癌分狭义的局部晚期宫颈癌和广义的局部晚期宫颈癌，前者指局部肿瘤＞4cm的ⅠB2、ⅡA2期宫颈癌；后者包括ⅠB2～ⅣA期的宫颈癌。 虽然NCCN指南并未推荐NACT，但中国术前NACT应用率较高，这也是不争的事实。狭义的局部晚期宫颈癌（ⅠB2和ⅡA2期）NACT应用率更是高达49.8%。“存在即是合理”，部分专家认为NACT后手术不失为一种有效的宫颈癌治疗策略。有研究报道，约80%的宫颈癌病例对NACT敏感，从远期疗效看，这部分病例术前行NACT是获益的，但20%对NACT不敏感的病例并未获益，反而延误手术治疗时间。因此，如何在NACT前筛选出敏感病例和不敏感病例，只对敏感病例行NACT至关重要，这也是当前研究的热点之一。 3 局部晚期宫颈癌应用NACT争议的原因 由于NACT多用于局部晚期宫颈癌病例，因此，我们重点从NACT对局部晚期宫颈癌术后病理的影响、手术难度的影响、远期疗效影响的角度分析局部晚期宫颈癌应用NACT的争议。 3.1 NACT对病理的影响 局部晚期宫颈癌NACT可能隐匿部分术后病理高中危因素，使评估术后患者是否需要追加辅助治疗更为困难，部分接受NACT的患者因隐匿术后病理高中危因素，而未行术后辅助治疗，可能影响其预后。这是局部晚期宫颈癌NACT遭受质疑很重要的一点。 目前，关于术前应用NACT对局部晚期宫颈癌术后病理高中危因素是否有影响尚无定论。笔者利用中国宫颈癌临床诊疗大数据中的资料，采用1∶1病例对照研究的方法分析了NACT对局部晚期宫颈癌术后病理高中危因素的影响。发现NACT可减少局部晚期宫颈癌术后淋巴脉管间隙浸润（中危因素）和深肌层浸润（中危因素）的检出率，差异有统计学意义；而NACT后宫旁浸润（高危因素）、腹盆腔淋巴结转移（高危因素）、阴道切缘阳性（高危因素）的检出率也均有降低，但差异无统计学意义（图5）。根据NCCN指南的中危因素“Sedlis标准”，NACT可减少淋巴脉管间隙浸润和深肌层浸润的检出率，可能导致这部分患者减少术后辅助治疗的应用。这种影响对患者预后是有利还是不利目前无法回答，尚需进一步研究。 3.2 NACT对局部晚期宫颈癌手术难度的影响 传统观点认为局部晚期宫颈癌术前应用NACT可缩小癌灶大小、“降期”，从而减小手术难度，因此，我们就这个观点试图在1538项目中寻找证据。 在中国宫颈癌临床诊疗大数据库中，直接手术组ⅠB2期和ⅡA2期分别为1228例和564例，NACT+手术组ⅠB2期和ⅡA2期分别1349例和959例。NACT+手术组ⅠB2期宫颈癌和ⅡA2期宫颈癌NACT后行标准手术治疗（C型全子宫切除术+盆腔淋巴结切除±腹主动脉旁淋巴结切除/活检）的比例分别是82.37%和71.12%，非标准手术治疗（A/B型全子宫切除术或盆腔淋巴结未切除/盆腔淋巴结活检）的比例分别是17.63%和28.89%。直接手术组ⅠB2期和ⅡA2期宫颈癌行标准手术的比例分别是89.47%和85.35%，明显高于NACT+手术组。可见，单从手术方式选择考虑，NACT并不能提高局部晚期宫颈癌患者的手术切除率。从手术时间和术中出血量来看，NACT也并未减少宫颈癌手术时间［（227.8±76.7）min vs.（207.6±65.8）min，P＜0.001）和术中出血量［（380.8±352.4）mL vs.（332.93±297.0）mL，P＜0.001）］。这一结论值得我们深思，因为新辅助化疗并没有减少和降低手术难度，反而增加了手术难度。至于其原因可能是化疗后引起的局部反应加大了手术难度，这种局部反应包括癌组织坏死反应及局部非细菌性炎性反应。 3.3 NACT对局部晚期宫颈癌远期疗效的影响 NACT对局部晚期宫颈癌远期疗效的影响存在较大的争议，中国宫颈癌临床大数据库的随访资料初步结果如下：NACT组与直接手术组5 年总生存率分别为82.3%和83.1%，差异无统计学意义，提示NACT并不能提高局部晚期宫颈癌患者的总生存率，更加详细的数据需进一步分层分析。这与Eddy等的GOG141研究和Katsumata等的JCOG0102 Ⅲ期临床对照试验的结果一致，Katsumata等的研究还提示NACT可减少术后放疗应用率。Rydzewska等对6项有关NACT的随机对照研究（共纳入1072例患者）的荟萃分析提示，NACT可显著提高宫颈癌患者的无瘤生存率，但不能提高患者总生存率，认为NACT后患者受益有限。Hu等的研究认为，NACT可提高化疗敏感患者的5 年总生存率和无瘤生存率。因此，对于NACT疗效仍需大规模随机对照研究来进一步证实。 4 中国宫颈癌术前化疗存在的问题 4.1 适应证掌握有待规范 中国宫颈癌临床诊疗大数据发现各期宫颈癌均有应用NACT者，其中ⅠB2、ⅡA2和ⅡB期宫颈癌NACT应用率较高，同时也有部分的ⅠA、ⅠB1和ⅡA1期宫颈癌应用了NACT。狭义的局部晚期宫颈癌和ⅡB期宫颈癌NACT应用率高，但仍有相当数量的其他期别宫颈癌病例应用了NACT，具体原因尚需进一步分析。更让笔者疑惑的是更有0.9%的ⅠA期患者应用了NACT。我们追踪了1例ⅠA期患者术前应用NACT的原因如下：患者家中有事不能立即手术，为防止肿瘤细胞扩散而行NACT。可见，目前我国NACT的应用尚未明确适应证。 4.2 NACT途径多样 NACT途径上，静脉化疗、动脉化疗、动静脉联合化疗均有应用，分别占77.4%、18.5%、4.0%。从时间动态分布看，新辅助静脉化疗比例逐年升高，并从2006年起已在NACT中占主导地位，新辅助动脉化疗、动静脉联合化疗的比例逐年降低（图6）。笔者考虑这种趋势变化与有效静脉化疗药物的出现有关。另外，也有部分医院对局部晚期宫颈癌病例行宫颈环扎，待肿瘤坏死脱落后手术，这一中国特色的治疗手段，与NACT有“异曲同工之妙”，也可有效缩小肿瘤体积，但不属于NACT范畴，本文不做讨论。 4.3 用药方案众多 静脉化疗用药上，以铂类为基础的双药化疗方案在宫颈癌NACT中一直占据主导地位，应用率在90%左右，但在用药选择上存在明显的多样性，并随时间动态变迁（图7）。先期以伊立替康、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、环磷酰胺、博来霉素等联合铂类的双药化疗方案为主，而在2010年之后以紫杉醇联合铂类化疗为主，应用率达80%左右，说明紫杉醇联合铂类的化疗方案越来越受到认同。羟基喜树碱应用于宫颈癌静脉化疗在2011—2012年出现“小高峰”。 动脉化疗用药与静脉化疗用药存在明显的不同，占主导地位的虽然也是以铂类为基础的双药化疗方案，但用药选择不同（图8）。多柔比星、博来霉素等药物联合铂类应用率较高，氟尿嘧啶联合铂类在2004、2005、2016年应用率较高。紫杉醇联合铂类在动脉化疗中有一定的应用，但应用率远低于静脉化疗。铂类单药在动脉化疗中有一定的应用，而静脉化疗中无铂类单药应用。 4.4 NACT疗程不一 关于NACT疗程数目前尚无统一的标准，但一般认为NACT有效的判定在1疗程化疗后，也可以是2～3疗程。对于无效的判定，一般不超过3疗程，因为3疗程后继续化疗并不能提高化疗有效性，反而增加了毒副反应，同时影响其他治疗方式的及时应用。但中国宫颈癌临床诊疗数据库的资料显示中国静脉化疗疗程在1～6疗程不等，占比分别为37.64%、54.50%、7.26%、0.43%、0.14%、0.03%；动脉化疗在1～5疗程不等，占比分别为90.82%、8.38%、0.40%、0.27%、0.13%。应用4～6疗程的NACT明显不合理。另外，笔者也发现新辅助动脉化疗的平均疗程为（1.11±0.366）个，新辅助静脉化疗的平均疗程为（1.71±0.632）个，动脉化疗疗程少于静脉化疗。这是因为动脉化疗可以增加癌灶内局部抗癌药物的浓度，达到更大、更强杀伤癌细胞的力度，动脉化疗中加用栓塞剂延缓了药物在癌组织中的排出，也加强了癌细胞的坏死程度。 4.5 化疗后疗效评价方式多样 目前，对宫颈癌NACT的近期疗效多采用实体瘤疗效评价标准，根据化疗前后癌灶最大径缩小率来判断有效或者无效，但对于肿瘤直径的评估方法不统一，有妇科检查，也有超声、CT、MRI影像学检查。临床上多采用妇科检查评估癌灶直径和NACT的有效性，但中国宫颈癌临床诊疗数据库的资料发现，相当一部分的病例存在妇科检查记录不规范问题，存在肿瘤直径记录缺失或化疗后病例完全照抄化疗前妇科检查结果，导致我们不能利用妇科检查结果评估化疗疗效。因此，应用影像学检查评估肿瘤直径最为客观，影像学检查可以是超声，也可以是MRI或CT，其中MRI的软组织分辨率高，对肿瘤直径的评估也最为准确。 5 中国局部晚期宫颈癌治疗的建议 我国是世界上宫颈癌发病大国，NACT后手术是我国局部晚期宫颈癌治疗的一个特色。中国妇科肿瘤医生应拿出自己的资料，开展独立的多中心前瞻性随机对照试验或真实世界研究，探讨宫颈癌NACT的价值，制定NACT适应证。对于宫颈癌NACT中的各种不规范应提出警示，如早期宫颈癌应用NACT。由妇科肿瘤专家牵头，制定局部晚期宫颈癌NACT专家共识是必须的，也意义深远。 针对目前存在的不同手术途径宫颈癌远期疗效争议问题，中国宫颈癌临床诊疗大数据协作组也拟启动多中心前瞻性随机对照试验，对比经腹、腹腔镜或机器人、经阴道联合腹腔镜途径宫颈癌手术的远期疗效。（参考文献略） |
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