CAR-T细胞自表达PD-1/PD-L1抗体，白泽剑直捣实体瘤老巢，内部开花！

生物_医药_科研 2018-12-19

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人体内的免疫细胞承担着清除体内变异细胞（包括癌细胞等）、外来入侵病原体的职责，是守护我们人体健康的忠诚卫士。然而在癌症患者体内，免疫细胞失去了本身的战斗力——有的无法找到癌细胞的位置，有的则无法对癌细胞发动攻击，从而使得癌症不断进展，最终夺去人类的生命。

因此，医学专家们将这些“迷路”的T细胞从体内提取出，为其加上了可识别癌细胞的GPS，即嵌合抗原受体（CAR），再通过大量扩增重新回输到患者体内，这就是CAR-T细胞疗法。

这样的方法在复发、难治性的B细胞淋巴瘤中完全缓解率超过80%。

然而，在血液瘤中风生水起的CAR-T细胞疗法在实体瘤面前却黯然失色，相比较于抗PD-1/PD-L1疗法可以达到的有效率，CAR-T疗法目前在实体瘤的治疗中进展甚微。

CAR-T为何难以攻克实体瘤？

在血液瘤中，我们很容易就分区开了正常细胞与血液肿瘤细胞之间的差异，找出只存在于癌细胞身上的特异性抗原，也就是我们说的靶点。在血液瘤中有辨识度极高的CD19靶点，只在B细胞中表达，因此CAR-T细胞疗法可以起到很好的治疗作用。

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然而CAR-T细胞技术治疗实体瘤却并不简单，虽然近几年，各项研究都在积极尝试CAR-T在实体瘤中的运用，但目前CAR-T细胞疗法在实体瘤中的临床疗效仍与血液瘤存在不小的差距：客观反应率仅为1~10%，疾病控制率仅为10~25%。

CAR-T治疗困境

路途遥远

我们都知道CAR-T细胞通过静脉回输至患者体内。在血液中的肿瘤可以让CAR-T细胞轻易接触到。然而对于存在器官中的实体瘤，CAR-T细胞需要跋山涉水，经历漫长的血液循环才能到达肿瘤组织周围。因此，即使回输了大量的CAR-T细胞，能到达肿瘤周围的细胞数量却十分有限，而这也被称之为T细胞肿瘤趋向性不足。

缺乏精准的GPS导航

血流肿瘤天生携带着正常细胞所没有的抗原——CD19，因此我们可以轻易的通过CAR-T的GPS导航找到肿瘤细胞。

但是在实体瘤中就没那么幸运了，癌细胞与其他正常细胞长得十分相像，科学家们很难找到只存在于癌细胞而不存在正常细胞上的特殊物质——也就是我们说的癌细胞区别于正常细胞的靶点。因此，在实体瘤中，CAR-T细胞的GPS导航难以发挥作用。

而一旦导航错误，误将正常细胞的抗原当成标志，那么在杀死癌细胞的同时也会杀死正常细胞，这就是脱靶效应，并且我们很难预测脱靶效应带来的危害。

所以找到实体瘤细胞区别于正常细胞的特异性靶点，是CAR-T细胞治疗需要征服的一大难点。

实体瘤围墙与熔炉

人类为了抵御外部的入侵，建立起了坚固的城墙。而癌细胞为了抵御免疫细胞的杀伤，也建立起了自己的城墙——实体瘤的免疫微环境。

在肿瘤组织中，还存在着不少调节性T细胞、未成熟的抗原呈递细胞、抑制性的巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞等肿瘤基质细胞。被挡在实体瘤围墙外的免疫细胞，无法接触到癌细胞，自然也发挥不了肿瘤杀伤效果。同时，也有研究表明肿瘤的微环境就像一个风气恶劣的大熔炉会抑制T细胞的功能。因此，即使是装了GPS的CAR-T细胞也只能在围墙外干着急或快速丧失功能。

寻求突破之法

如何有效的提高CAR-T细胞在实体瘤中的临床疗效成了困扰临床科研人员的一大难题。近年来，各项研究也在不断积极开展中。

日本科学家通过T细胞共表达白介素IL-7和CCL19细胞因子帮助T细胞更多的招募到肿瘤组织里并存活下来；联合溶瘤病毒裂解肿瘤细胞，提高疗效；联合其他免疫疗法杀伤癌细胞都展现出了显著的临床效果。尤其是CAR-T疗法联合免疫检查点抑制剂、联合放化疗，但随着生存率的提升，副作用也随之翻倍。

那么如何提高CAR-T在实体瘤中疗效同时降低副作用呢？

上海细胞治疗集团给出的解决方案——利用CAR-T细胞在肿瘤局部自表达免疫检查点抗体，使得CAR-T细胞打破乃至逆转免疫抑制剂的微环境，同时利用CAR-T细胞的GPS导航在肿瘤局部特异性增强免疫反应降低副作用。

当携带着免疫检查点抗体的CAR-T回输至患者体内时，CAR-T可通过GPS导航到肿瘤组织周围，而携带的免疫检查点抗体不仅可以抵抗肿瘤微环境对T细胞活性的抑制作用，帮助CAR-T细胞进一步杀伤癌细胞。同时也将刺激原先存在于肿瘤周围失去活性的T细胞一同杀灭癌细胞。