学科交叉：心房颤动与无症状脑梗死

无症状脑梗死（silent cerebral infarction，SCI）的发现源于神经影像学的发展。Yoshida等将SCI定义为直径≥3mm的T2和液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）高信号而T1低信号的斑点状病灶，该定义后来被大多数有关SCI的研究所采纳。SCI广泛存在于中老年患者，其患病率随着年龄的增长明显升高，在社区人群中的患病率为10％-20％，在常规体检人群中的患病率为5％-62％，亚洲国家的SCI患病率明显高于非亚洲国家。研究表明，SCI是有症状卒中和痴呆的危险因素，SCI患者未来2.1-14.5年发生有症状卒中的风险增高2倍，发生痴呆的风险增高2倍以上。心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上最常见的心律失常，每天AF持续时间≥5-6min，特别是≥1h，缺血性卒中的风险显著增高。此外，AF患者的SCI患病率显著高于无AF史者。导管消融已成为目前治疗AF的重要手段，但导管消融本身有可能导致围手术期医源性卒中和SCI的发生。因此，优化围手术期抗凝管理策略是预防和减少围手术期卒中和SCI的关键。现就SCI以及AF合并SCI的相关热点问题做一综述。

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SCI

1.1 危险因素

SCI的危险因素包括年龄、高血压、代谢综合征、颈动脉疾病、慢性肾脏病等，而且因环境和遗传因素的不同而呈现个体差异。吸烟、饮酒、糖尿病、高脂血症、性别及种族与SCI的关系尚不确定，仍需要进一步高质量的流行病学研究。冠心病和心功能不全是SCI的危险因素，左心房增大和射血分数降低可使SCI的发生率显著增高，而且SCI是冠状动脉造影（coronary angiography，CAG）和经皮冠状动脉介入术（percutaneous coronary intervention，PCI）的主要并发症。高同型半胱氨酸血症是卒中的危险因素。弗雷明汉子代研究显示，SCI的发生与血浆高半胱氨酸水平增高有关。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是高半胱氨酸代谢的关键酶，MTHFR基因C677T多态性被认为是导致高半胱氨酸水平增高的主要遗传因素，其可能是SCI的易感基因。有研究显示，炎性反应也参与了SCI的发生和发展，SCI患者血浆高敏C-反应蛋白、白细胞介素-6或细胞间黏附分子-1水平增高。最近的研究表明，血浆碱性磷酸酶水平与SCI风险增高密切相关，可作为SCI的生物学标记物。此外，高尿酸血症和高纤维蛋白原血症是SCI的危险因素，而抗凝血因子蛋白C对SCI有一定程度的保护作用。Cho等的研究证实，中重度阻塞性睡眠呼吸暂停也能显著增高老年人群SCI的发生率。SCI患者存在一定的遗传倾向，但基因多态性与SCI之间的关系研究尚少。Zhang等的研究表明，SCI与有症状脑梗死的基因分布可能不同，其发病机制也可能存在差异。

 

1.2 临床表现

2013年，美国心脏协会/美国卒中协会“21世纪的卒中新定义专家共识”将SCI定义为：存在中枢神经系统梗死的影像学或神经病理学证据，但无归因于该损害的急性神经功能障碍的病史。实际上，SCI并非完全无症状。Howard等对既往无卒中史的18462例受试者进行细致的神经科检查发现，17.8％的受试者存在1种或多种卒中症状，种族、收入和受教育程度是影响体格检查准确性的主要因素。Sami等也发现，大多数SCI患者存在一过性症状或体征，只是因为患者或家属对卒中的认知不足，不能识别这些卒中的发生。因此，大多数学者认为目前对SCI的定义仍不够确切或完善，存在模糊空间。目前认为，SCI的症状可分为脑缺血、脑功能受损症状和精神心理症状，主要包括头痛、头昏、麻木、肢体笨拙、注意力不集中、抑郁、焦虑和性格改变等。SCI通常会导致轻度认知损害，并有可能发展为血管性痴呆。最近的一项研究表明，与健康对照组患者相比，SCI患者的认知功能受损与灰质体积缩小相关，后者可能是SCI患者出现认知损害的病理学基础。晚发性抑郁（late-onset depression，LOD）是中老年人的一种常见情绪障碍。Fujikawa等的研究显示，半数老年人发生的抑郁症可能是与SCI有关的器质性抑郁，50岁以后出现迟发性躁狂症的患者SCI发生率显著高于早发性情感障碍患者。此外，SCI患者的LOD发生率显著增高，且多灶性SCI患者的LOD发生率显著高于单病灶患者，左侧大脑半球和基底节区SCI是LOD的独立危险因素。

1.3 危害性

SCI可增高有症状卒中的复发风险，多灶性SCI是缺血性卒中反复发作的独立危险因素。最近的一项研究表明，SCI患者发生有症状卒中的风险约是无SCI者的2倍。此外，SCI也是痴呆的危险因素，累及丘脑的SCI通常会出现记忆障碍，而累及其他部位的SCI则与精神运动迟缓有关。脑白质疏松与残疾研究（Leukoaraiosis And Disability，LADIS）表明，多灶性SCI，特别是累及丘脑时，是认知损害的独立危险因素，最突出的受累认知域包括视空间与执行、注意力和延迟回忆。Song等的研究表明，SCI可加重阿尔茨海默病，并可加剧患者的认知能力减退。SCI病灶与痴呆和3年病死率增高有关，颈内动脉狭窄侧的皮质SCI发生率显著高于对侧，这有助于解释该现象。长期随访表明，与无SCI的抑郁症患者相比，罹患SCI的老年抑郁症持续时间更长且预后更差。此外，SCI患者的运动功能也会出现一定程度的下降。有研究表明，SCI与帕金森综合征的发生率和严重程度相关。另一项研究表明，在2年随访期内，SCI患者吸入性肺炎的发生率较对照组增高4倍。

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AF患者的SCI

2.1 发生率

大样本队列研究显示，10年来AF的发病率并未降低，AF患者的生存率也未得到改善。AF是缺血性卒中的独立危险因素，在首次确诊AF后的5年内，缺血性卒中和短暂性脑缺血发作的发生率接近10％。日本的一项大样本尸检研究显示，AF是SCI的独立危险因素。SCI的发生率受年龄、基础疾病以及影像学设备的精确度等多种因素的影响，不同研究之间存在很大差异。CT和MRI对SCI的检出率分别为50％和70％，MRI的敏感性明显优于CT，因此近年来的流行病学研究多应用MRI作为SCI的诊断手段。采用颅脑CT作为诊断手段进行的研究显示，AF患者在随访的3年内的缺血性卒中发生率为7％，SCI发生率为15％-50％；当采用颅脑MRI作为诊断手段时，AF患者的SCI发生率为12.3％-92％，非AF患者的SCI发生率为17％-69％。对2型糖尿病患者进行的汇总分析显示，无症状AF患者的SCI发生率为61％，而非AF患者为29％（P<0.01）。弗雷明汉子代研究显示，AF会使中年人群SCI的发病风险显著增高。在Gaita等的研究中，持续性AF、阵发性AF和非AF患者的SCI发生率分别为92％、89％和46％，但未能证实SCI发生率与AF持续时间之间的联系。Petersen等也发现，AF持续时间与SCI患病率之问无临床相关性，阵发性和慢性AF患者的SCI患病率无显著性差异。

 

2.2 危险因素

心功能不全、高血压、糖尿病、年龄、既往卒中史是AF后卒中的重要危险因素。汇总分析显示，女性AF患者的卒中发病风险显著高于男性，65岁以上女性尤为明显。由此推断，性别差异可作为病因学诊断的线索，这一观点值得进一步研究。心房颤动卒中预防研究（Stroke prevention in atrial fibrillation，SPAF）对786例非瓣膜病AF患者进行的分析显示，左心房血栓、自发性显影（spontaneous echo contrast，SEC）、左心耳峰值血流流速降低、主动脉畸形（>4mm）以及溃烂和移动的斑块是临床有症状血栓栓塞的危险因素，其中左心耳血栓和左心耳峰值血流速降低是血栓栓塞事件的独立预测因素，而预防左心耳血栓形成可能会减少AF血栓栓塞事件的发生。有研究显示，左心耳主动排空分数≤20％是AF患者血栓形成的独立预测因素，且左心耳口部增大和血流速度降低是卒中的独立预测因素。左心耳形态与血栓栓塞的发生密切相关，尤其是非“鸡翼形”左心耳。最近，Sugioka等的研究显示，左心房异常和主动脉复杂斑块是SCI的独立危险因素，这2种病变产生的微栓子在SCI的发病过程中起着重要的作用。

 

2.3 发生机制

AF患者发生卒中是多种因素共同作用的结果。越来越多的证据支持，血流淤滞、左心房壁异常和凝血功能增强（Virchow三联征）为其重要的发病机制。Kobayashi等认为，微血栓与血流动力学异常的协同作用是AF引起SCI的主要机制。研究显示，SEC是血栓栓塞的一个危险因素，其机制与SEC导致凝血因子的局部浓度增高、活化的凝血因子不能及时被清除以及红细胞和血小板聚集性增高有关。此外，左心耳异常可导致血液淤积，内皮基底膜和结缔组织裸露，血小板容易黏附于其上，在此基础上血小板发生聚集，形成小微血栓。

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AF导管和外科消融治疗与SCI

3.1 发生率

应用导管消融治疗AF有助于维持窦性心律，改善临床症状。与抗心律失常药相比，导管射频消融治疗有症状AF的成功率更高。肺静脉隔离（pulmonary veins isolation，PVI）是目前导管消融的主要策略，术后并发症发生率为3％-5％，手术相关性卒中发生率<1％。所有采用导管消融治疗的AF患者都有可能在围手术期发生SCI，一项纳入超过1000例手术患者的研究显示，导管消融术后急性卒中的发生率为0.6％。SCI发生率与采用的射频消融术式有关，1700例AF患者在射频消融术后行MRI检查显示，无症状脑损害（silent cerebral lesion，SCL）/无症状脑事件（silent cerebral event，SCE）发生率为12.6％，其中冲洗射频消融（irrigated radiofrequency，IRF）后SCL/SCE发生率为9.3％，多极环形肺静脉导管射频消融（phased duty-cycled radiofrequency pulmonary vein ablation catheter，PVAc）术后SCL/SCE发生率为20.9％，冷冻球囊消融术后SCL/SCE发生率为14.5％。

3.2 危险因素

导管消融术后SCI的发生率与手术方式、术者经验和手术量密切相关。近年来，新型消融导管（力反馈导管、冷冻球囊导管、多极环形消融导管等）相继问世，为消融效率和安全性的提高带来了希望。多项大样本临床研究表明，IRF术后SCL/SCE发生率为7.4％-24％。以FLAIR作为SCE诊断手段的研究显示，导管消融术后坚持口服抗凝药治疗的患者SCE发生率较低，为6.8％-24％。目前对于PVAc术后SCE/SCL发生率的研究较少，2011年的3项研究报告为35％。改良消融手术可显著降低SCL/SCE发生率，一项研究表明，改良消融术后SCL/SCE的发生率仅为1.7％。房间隔穿刺前停止肝素静脉推注是SCL的危险因素，术中活化凝血时间（activated clotting time，ACT）亦对血栓形成有影响。Ren等的研究显示，当ACT>300ms时，导管再次进入左心房操作和消融时未再发现血栓。Gautam等的研究表明，当ACT>350ms时，术中和术后无血栓栓塞事件发生。Gaita等发现，术中药物或电转复窦性心律是SCI的独立危险因素，取消或推迟围手术期电复律可降低SCI发生率。Di Biase等有研究显示，在AF导管消融患者中，“鸡翼形”左心耳的栓塞事件风险较低，而“菜花状”左心耳的栓塞事件风险较高。围手术期经颅多普勒（transcranial Doppler，TCD）发现的微栓子信号与术后MRI发现的SCI病灶之间的关系尚不能确定。Kochhauser等的研究显示，与IRF相比，PVAc围手术期微栓子数量明显增加，但未能发现患者在神经心理学测试方面存在差异。

 

3.3 发生机制

AF导管消融术相关性SCI的发生机制包括：鞘内血栓；导管插入心腔引起凝血酶原III水平增高，诱发血栓栓塞；导管消融引起组织内皮损伤和电学透壁损伤，局部对流加热进一步激活血小板和凝血酶原；消融过程中微气泡形成；AF电转复窦性心律过程中的机械损伤，恢复心房正常收缩后可引起左心房血栓脱落诱发脑栓塞；不同术式、消融能量和消融导管类型亦对脑栓塞结果有影响。

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抗凝治疗

4.1 SCI与AF抗凝治疗

抗凝治疗能降低AF患者发生有症状卒中/短暂性脑缺血发作的风险，但对SCI的预防作用尚不清楚。欧洲心脏病学学会（European Society of Cardiology，ESC）建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，存在1个主要危险因素或≥2个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2-VASc评分≥2分者需服用口服抗凝药（oral anticoagulant，OAC）；存在1个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2-VASc评分1分者，服用OAC或阿司匹林均可，但推荐OAC；无危险因素，即CHA2DS2-VASc评分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。SCI的诊断可增高有症状AF患者的CHA2DS2-VASc评分，由此导致患者接受OAC治疗。德国的一项大样本注册研究显示，在明确无需抗凝治疗的卒中低危AF患者中，CHA2DS2-VASc评分比CHADS2更具优势。Gaita等报道，AF患者的SCI发生率约为90％，其中60％是因为CHA2DS2-VASc评分<1分而未接受OAC治疗。因此，建议CHA2DS2-VASc评分<1分的AF患者接受颅脑MRI检查以排除SCI。

 

Flaker等的研究显示，缺乏有效OAC与AF患者认知功能减退和血管事件发生率增高相关。AF患者的抗凝治疗实施不规范主要是由于华法林存在多方面的不足以及临床医生对出血风险的过度担忧，新型OAC包括直接凝血酶抑制药和因子X a抑制药，例如阿哌沙班、利伐沙班、达比加群等，克服了华法林的多种缺点，疗效优于或不逊于华法林，且降低了出血（尤其是颅内出血）风险。

 

4.2 AF导管和外科消融术与抗凝治疗

在导管消融过程中维持稳定的抗血栓形成环境对于避免并发症的发生非常重要，抗凝治疗是预防围手术期血栓形成的重要方法。当AF持续时间不详或≥48h时，需抗凝达标至少3周，术前给予OAC可降低术后并发症发生率。Gaita等报道，国际标准化比率<2.0时SCL风险增高3倍。多项研究结果显示，AF导管和外科消融术前给予利伐沙班不会增高出血风险。

 

房间隔穿刺前或穿刺后应即刻给予普通肝素，要充分肝素化，根据ACT决定术中肝素的应用，华法林抗凝达标者术中可继续服用华法林。射频消融术中未服用华法林抗凝者术后需应用低分子肝素过渡，然后应用华法林、直接凝血酶抑制药或Xa因子抑制药抗凝治疗至少2个月。此外，是否存在卒中危险因素决定了是否继续抗凝治疗，而与AF类型无关。不建议CHADS2或CHA2DS2VAsc评分≥2分的患者术后停止抗凝治疗。

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问题与展望

从某种意义上看，SCI不仅是血管危险因素与有症状脑梗死的中介，而且可能是其他危险因素已引发有症状脑梗死的标志。流行病学研究显示，大多数SCI患者存在认知损害，而且一些看似正常的SCI老年个体也会出现血管性认知损害，这类人群应列为预防血管性痴呆的目标人群。与卒中相比，AF的发病率更高，老年AF人群更易患痴呆，因为其引发卒中和卒中后痴呆的风险远高于正常人。导管射频消融术已成为阵发性AF的一线疗法，其围手术期SCI发生率明显增高，已引起学者们的关注。随着中国逐渐步入老龄化社会，有症状卒中和痴呆给家庭和社会造成的危害日趋严重，因此对于AF人群应及时行颅脑影像学检查，及早诊断和治疗，接受导管消融术的患者应严格规范化抗凝治疗，有效阻止疾病的进展。