地高辛

既往研究显示，洋地黄不能减少病死率，在新近的慢性心衰指南中地高辛的治疗地位有所下降，且地高辛的有效治疗剂量与中毒剂量甚为接近，这就给我们的临床医师带来了些许困惑，也从一定程度上导致了临床使用地高辛的一些误区，既有该用而不敢用，也有过度使用。

怎样才能把这个百年老药用到恰到好处？今天我们从作用机制、药效学、药物代谢、药物相互作用温故而知新，理性看待目前颇有争议的地高辛，力争更合理的使用地高辛。

教授讲解，精彩纷呈

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▲PS：文字内容并不包括语音内容，一定要听哦~

作用机制，分清正负

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正性肌力作用

地高辛可以有效的加强心肌收缩力，机制主要是通过抑制心肌细胞膜Na+--k+--ATP酶，使心肌细胞内外钠离子及钾离子主动偶联转运受损，造成细胞内钠离子浓度，增高的钠离子则通过钠钙交换的方式移除细胞内，这样提高细胞内钙离子浓度以激动心肌收缩蛋白，达到增加心肌收缩力的作用。

02

负性变时作用

直接抑制心肌电活动同时通过兴奋迷走神经，从而降低窦房结自律性；同时该药物还通过减慢房室结传导速度，延长其有效不应期，最终起到负性变时的作用。

了解药效，理性看待

随着对心衰的病理生理的深入研究，心衰的治疗由70年代的“血流动力学阶段”，“强心、利尿、扩血管”治疗，但这样的治疗方案却未能带来死亡风险的下降，到了90年代进入“神经体液阻断阶段”明显降低了心衰患者的死亡风险，再到今天的“调节神经体液阶段”。

在这漫漫历史长河中，临床医师对地高辛是又爱又恨。戏称对心衰病人使用洋地黄制剂是“疲马加鞭”，认为使用地高辛“有害无益！”果真如此吗？

 地高辛会成为压垮“骆驼”的最后一根稻草吗？让我们从药效学的角度来探讨这个问题。

01

正性肌力的作用是增加心肌氧耗的，但是同时因增加心排量，可消除心衰患者交感神经作用，导致体循环阻力降低，在抵消药物本身所带来的缩血管作用的同时，使心肌张力降低，心室腔缩小，加之其负性变时作用可减慢心率故其总的效应是降低心肌氧耗，而达到改善心肌功能的作用。

02

对于正常个体地高辛具有明显增强心肌收缩力的作用，但是对于心输出量却无明显提高。其原因可能同全身血管阻力在使用药物后同时升高相关。而对于收缩功能降低或高中心静脉压的窦律患者，该药却有效增加左室输出量，同时降低肺楔压，对静息及运动时的心输出有一定的增加。

03

地高辛有加强房室结隐匿性传导的作用，也解释了为什么地高辛不能用于预激综合征伴心房纤颤/房扑的患者。

04

对于肥厚梗阻型心肌病患者禁用地高辛的原因是因为正性肌力作用导致左室流出道同主动脉内外压力阶差的增加，进行性减少心输出，故也是禁用的。

知晓药理，正确使用

地高辛为毛花洋地黄提纯物。具有排泄快而蓄积性较小的特点。口服后经小肠上部吸收，吸收不完全，也不规则，吸收率为75%。生物利用度为：60%--80%，起效时间为0.5—2小时，血浆浓度达峰时间2—3小时，获最大效应时间为4—6小时。半衰期为36小时。吸收后广泛分布于各组织，部分经胆道吸收入血，形成肠肝循环。血浆蛋白结合率为20%--25%，表观分布容积为（Vd值）6—10L/kg（Vd值大，提示该药分布广或药物与生物高分子有大量结合，亦或两者兼有）。地高辛主要以原型形式由肾脏排出。腹膜透析或血液透析不能清除体内的地高辛。通常情况下维持量的地高辛每日顿服约1周左右可达到稳定的血药浓度。

配伍禁忌，必备干货

2016AHA关于药物相互作用的科学申明中特别强调：相关研究显示由药物相互作用所导致的入院率在2.8%左右，而实际数据可能比这更高，因为药物本身的副作用掩盖了由药物相互作用所产生的不良反应。

临床上我们关注液体间的配伍禁忌，而对于口服药间是否存在配伍禁忌的问题我们时常忽略。药物相互作用致其中一种药物血药浓度升高，导致药物不良反应增多，甚至药物中毒；相反的血药浓度降低，可导致药效降低以及用药成本增加。

地高辛中毒同血药浓度呈正相关；同时该药治疗剂量同中毒剂量差值小。因此地高辛同其他药物间的相互作用应在临床应用中加以注意。我们总结出一些可影响地高辛血药浓度的心内科常用药物。

01

可增加地高辛血药浓度药物

a.胺碘酮、异搏定、心律平 同上述药物合用时科室地高辛浓度升高60%左右。其中胺碘酮通过将地高辛从心肌细胞结合处置换出来从而达到升高地高辛血药浓度的作用；

b.非甾体类抗炎药，钙离子拮抗剂 则降低地高辛的清除率；    

c.哌唑嗪、卡托普利、替米沙坦、安体舒通、氨苯喋啶 安体舒通同氨苯喋啶通过降低地高辛肾排泄，而致地高辛浓度升高；

d.阿托伐他汀 是临床极广泛使用的心血管疾病预防药物，该药也是唯一同地高辛产生相互作用的药物，研究显示更高剂量的他汀使用者，更易发生地高辛中毒。

02

可降低地高辛血药浓度药物

奥美拉唑、消胆胺、巴比妥、苯妥英钠、保泰松（类风关治疗）、安妥明（降甘油三脂）、柳氮磺吡啶

03

或增加心律失常发生风险

与β-肾上腺素受体阻滞剂类型的降压药物、去甲肾上腺素神经末梢阻断药、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、间羟胺等药物合用时。

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警惕电解质及酸碱紊乱

对于可导致电解质紊乱及酸碱失衡的药物如：排钾利尿剂、脱水剂、钙剂、碳酸氢钠等药物合用时，需注意监测电解质及酸碱平衡情况。避免因电解质及酸碱紊乱可能导致的地高辛中毒。

指南推荐，规范用药

回顾上述指南，不难看出在仅房颤控制心室率上对于地高辛的推荐较为积极，而对于心衰患者的治疗指南对地高辛的推荐等级及证据级别均较低。特别是针对窦性节律的患者。

不同情况，不同剂量

成人常用剂量丨

口服：0.125-0.5mg，每日一次，7天可达稳态血药浓度；若需快速负荷量，可每6-8小时0.25mg，总量0.75-1.25mg/天；后以0.125-0.5mg维持。

小儿常用剂量丨

口服：本品总量，早产儿0.02-0.03mg/kg；1岁以下新生儿0.03-0.04mg/kg；1岁-2岁，0.05-0.06mg/kg；2-5岁，0.03-0.04mg/kg;5-10岁，0.02mg-0.035mg/kg；10岁及以上儿童，照成人常用量；本品总量分3次或每6-8小时给予。维持量为总量的1/5-1/3，分2次，每12小时1次或每日1次。

对于小婴幼儿（尤其早产儿）需仔细滴定剂量和密切监测血药浓度和心电图。有研究证明，地高辛逐日给予滴定剂量，经6-7天能在体内达到稳定的浓度而发挥全效作用，因此，病情相对稳定且不急又易中毒者，可逐日按5.5ug/kg给药。

老年患者丨

0.125mg/天，即可达到较好效果，且较少发生中毒；若肝肾功能正常者亦可0.25mg/天，服用3天后调整为0.125mg/天维持。

肾功能异常者丨

Ccr 10-25ml/min 0.125mg/天

Ccr 26-49ml/min 0.187mg/天

Ccr 50-70ml/min 0.25mg/天

目前对于地高辛血药浓度的建议主要遵循DIG研究，其参考治疗浓度维持在0.5—1.0ng/ml。建议肾功能异常者定期动态监测地高辛血药浓度为宜。

正视争议，期待新篇

洋地黄类药物在临床治疗心力衰竭的历史已超过200多年。但是时至今日该药物在治疗窦性心律心力衰竭患者、房颤合并心力衰竭患者远期预后的作用上仍存在争论。

主要集中在：AFFIRM研究中洋地黄类药物使用与病死率升高相关，与性别及心衰无关。但该研究亚组分析中在与阵发性房颤、持续性房颤进行倾向性匹配分析后发现对于初始即开始接受洋地黄药物的患者不增加其病死率及住院率。亦有大样本量回顾性研究（TREAT-AF和ATRIA-CVRN）结果均提示地高辛应用于房颤患者增加死亡率。另外一篇系统评价纳入了地高辛在治疗心衰和/或房颤中的19项大型研究也得出同样结果。然而在DIG研究中显示对于窦性心律的EF降低性心功能不全患者，与安慰剂比较，地高辛对死亡率没有影响，但可降低在入院率。另一项纳入8406名以心衰患者为主的研究显示，地高辛对死亡的影响是中性的。上诉结果的产生可能是同统计选择的偏倚、使用地高辛治疗的患者可能病情更重，药物使用不规范等因素相关。虽然目前对于地高辛仍存在争议。

但是回顾以往和近期的心衰治疗及房颤治疗的指南，均有对地高辛使用的推荐，因此强调合理、个性化的使用地高辛乃至于洋地黄药物是贯穿整个该类药物使用的始终。

当然我们更期待能有更新的头对头的地高辛RCT研究的开展，从而更好的根据询证医学证据使用好地高辛，为有效的改善心力衰竭患者症状及远期预后而制定更佳优化的方案。