|
2018 年10月19日至2018年10月23日，一年一度的欧洲肿瘤协会（ESMO）年会在德国慕尼黑举行。这是欧洲最大的临床肿瘤学术会议。本次会议上关于软组织肉瘤也有一些报道，笔者选取了晚期软组织肉瘤领域主要的三项研究进行汇总，均聚焦靶向治疗在晚期软组织肉瘤中的应用。 复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 1. TRK抑制剂Larotrectinib在晚期STS中的应用 Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach. Authors: U.N. Lassen, C.M. Albert, S. Kummar, et al. Abstract No. 409O, Proffered Paper session 原肌球蛋白受体激酶（tropomyosin receptor kinase, TRK）正常情况下只表达于神经组织。TRK融合基因是NTRK基因（TRK1, TRK2, TRK3）同其它基因融合后引起，可导致TRK过表达或TRK通路的结构性激活。TRK基因融合存在于多种成人和儿童恶性肿瘤中，在11,116例包括所有类型肿瘤患者中，发生率为0.21%，但在罕见肿瘤如婴儿纤维肉瘤中TRK融合的发生率更高。Larotrectinib是首个靶向TRKA/B/C的小分子抑制剂。2015年3月，Larotrectinib临床研究入组的第一个患者就是TRK基因融合的软组织肉瘤肺转移患者。 此次ESMO会议报道的这个研究汇总了三项Larotrectinib单药治疗TRK基因融合肿瘤的临床试验，分别为：成年人（≥18岁）晚期实体肿瘤中的I期研究、小儿（≤21岁）晚期实体肿瘤中的I/II期研究（SCOUT研究）、成年/青少年（≥12岁）晚期实体肿瘤的 II期研究（NAVIGATE篮子试验）。主要研究终点为缓解率。三项研究共入组122例携带TRK基因融合患者，男女比例相当，中位年龄为41岁，包括17种肿瘤类型。其中软组织肉瘤入组的亚型包括：婴儿肌纤维瘤病（infantile myofibromatosis）、肾炎性肌纤维母细胞瘤（inflammmatory myofibroblastic kidney tumor）、炎性肌纤维母细胞瘤（inflammmatory myofibroblastic tumor）、脂肪纤维瘤病（lipofibromatosis）、血管周肌细胞瘤（myopericytoma）、周围神经鞘瘤、小圆细胞肉瘤、梭形细胞肉瘤、间质肉瘤以及非特指和不能确定类型的肉瘤。结果显示，总体缓解率高达81%，其中部分缓解率为63%，完全缓解率为17%。Larotrectinib治疗具有响应速度快和有效时间长的特点，中位响应时间为1.8个月，起始组和补充组的1年持续缓解率分别为75%和81%。亚组分析显示，Larotrectinib的疗效不受肿瘤类型、年龄和NTRK基因的融合伴侣影响，且对脑转移仍然有效。肉瘤亚组的缓解率为80%，12个月治疗持续缓解率为81%。Larotrectinib治疗耐受性好，最常见的不良反应为乏力、头晕、恶心、便秘、贫血、转氨酶升高、咳嗽、腹泻等，且多为1-2度。9%的患者治疗中需要减量，且减量后仍能维持疗效。由于不良反应停药的患者比例＜1%。 2018年11月26日美国食品和药物管理局(FDA)同意加快批准肿瘤药物Vitrakvi(通用名larotrectinib，拉罗替尼)的上市，用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体肿瘤患者（包括成人和儿童）。 2. EZH2抑制剂Tazemetostat在晚期STS中的应用 A phase II, multicenter study of the EZH2 inhibitor tazemetostat in adults (INI1-negative tumors cohort) (NCT02601950). Authors: S. Stacchiotti, J-Y. Blay, R.L. Jones, et al. Abstract No. 1611PD, Poster Discussion session. A phase II, multicenter study of the EZH2 inhibitor tazemetostat in adults (rhabdoid tumor cohort) (NCT02601950). Authors: R.L. Jones, J-Y. Blay, M. Agulnik, et al. Abstract No. 1612PD, Poster Discussion session. A phase II, multicenter study of the EZH2 inhibitor tazemetostat in adults: Epithelioid sarcoma cohort (NCT02601950). Authors: M. Gounder, P. Scho¨ffski, V. Villalobos, et al. Abstract No. 1615PD, Poster Discussion session. INI1是SWI/SNF复合物中重要的核心亚基，INI1基因缺失或者低表达与多种软组织肉瘤的发生发展密切相关。INI1缺失导致肿瘤依赖于EZH2基因，EZH2是组蛋白甲基转移酶，其过表达与恶性肿瘤的侵袭性和发生相关。EZH2的获得性功能性突变(GOFM)也与一些肿瘤的发生相关。Tazemetostat是一种潜在的特异性口服EZH2抑制剂，在INI1缺失的恶性横纹肌样瘤临床前模型和一些INI1缺失的肿瘤患者中观察到了肿瘤缓解。EZH-202 (NCT02601937) 是一项II期多中心研究，入组≥16岁的INI1缺失或EZH2 GOFM的肿瘤患者，按肿瘤类型分为7个队列，观察Tazemetostat的疗效和安全性。 第一项研究入组了INI1缺失或EZH2 GOFM的队列。共入组32例患者。观察到3例PR患者（梭形细胞肉瘤2/2，鼻窦癌1/4），安全性良好。但该研究并未达到研究预期。 第二项研究入组了INI1缺失的恶性横纹肌样瘤（Malignant rhabdoid tumors，MRTs）患者。共入组31例患者，其中10例为胸腔肉瘤。观察到2例PR患者（1例为胸腔肉瘤），安全性良好。该研究亦未达到研究预期。 第三项研究入组了INI1缺失的上皮样肉瘤队列（Epithelioid Sarcoma Cohort）。共入组62例患者。观察到8例PR患者（13%），疾病控制率为24%。亚组分析显示未治疗过的患者疗效更好。且安全性良好。 这三项研究显示Tazemetostat治疗横纹肌样瘤与INI1缺失肿瘤的研究失败，但部分人群仍可获益，需要对人群进行优选。上皮样肉瘤患者可从Tazemetostat靶向药物治疗中获益，值得进一步研究。 3. VEGFR抑制剂瑞戈非尼在晚期血管肉瘤中的应用 A Multicenter, Open-Label Phase II Study of Daily Oral Regorafenib for Chemotherapy-Refractory, Metastatic and Locally Advanced Angiosarcoma (NCT02048722). Authors: M. Agulnik, B.A. van Tine, S. Attia, et al. Abstract No. 1651P, Poster session. 瑞戈非尼是小分子的口服抗血管形成药物，对VEGFR、Tie2受体、 PDGFRs、RAF、KIT和FGFR都有抑制作用。该项研究入组≥18岁、ECOG PS 0~1的转移性或局部晚期血管肉瘤患者。既往接受过1-4线系统性治疗。给予瑞戈非尼160mg, PO, 21天，停药7天，每28天一个疗程。首要观察终点是16周的PFS率。中期分析显示初步研究终点达到，16周无疾病进展生存患者达到7/15，中位PFS为1.9个月。结果显示瑞戈非尼耐受性良好，疗效获得初步验证，仍需大样本量研究继续探索。 总体来说，软组织肉瘤的靶向治疗效果还不尽如人意。个体化靶向治疗要在软组织肉瘤中有所突破，还需进一步优化靶点、合理筛选生物标记物等。 41本肿瘤患者指南丛书 点击下方图片即可免费阅读 70个肿瘤相关临床试验招募患者 |
|
|
