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FDA 11月26日宣布，加速批准了由Loxo Oncology和拜耳开发的高度特异性口服TRK抑制剂Vitrakvi (larotrectinib，拉罗替尼)的上市，用于治疗NTRK融合的晚期实体瘤患者。 这次FDA获批的不同寻常之处在于，它是继Keytruda获批用于所有具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（dMMR）实体瘤患者的治疗之后，第二种获批用于不限癌种，而是针对特定基因变异的药物。 Larotrectinib是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药。如果说K药是第一个泛癌种的大分子靶向药物，那larotrectinib就是第一个泛癌种化学靶向药。 larotrectinib于2015年首次获得软组织肉瘤孤儿药地位，2016年获得NTRK融合转移性实体瘤突破性疗法认证。在该药物研发过程中，检验该药物疗效的临床试验也采用了“篮子试验”（basket trial）的试验设计。即不按照患癌组织来募集患者，而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。 FDA批准larotrectinib是基于I期成人试验、II期NAVIGATE试验和I/II期儿童SCOUT试验的合并数据（N=55）。在合并研究结果中，独立审查委员会发现larotrectinib在显示出了75%的总缓解率（ORR）（分别是95%CI、61%和85%），22%的患者完全缓解，53%的患者部分缓解。73%的缓解患者（N=41）在数据截断时有持续6个月或更长时间的缓解持续时间（DOR），分析时中位DOR和无进展生存（PFS）尚未达到。 NTRK基因融合（NTRK基因家族成员NTRK1、NTRK2、NTRK3与另一个不相关基因融合）是一类导致嵌合TRK融合蛋白持续激活的基因变异，该融合蛋白作为致癌驱动因子促进肿瘤细胞的增殖和存活，larotrectinib正是一种被设计用来抑制这些蛋白质的中枢神经系统(CNS)活性TRK抑制剂。 NTRK基因融合可以在儿童和成人的许多类型实体肿瘤中发现，在作为本次批准依据的临床试验中，larotrectinib在包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌和婴儿纤维肉瘤等瘤种都表现出了显著临床效益。 |
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