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什么是TRK基因融合？ TRK基因融合是一种染色体改变，当NTRK1/2/3这3种基因与其他基因发生融合时，就会导致构象异常的TRK蛋白（TRKA、TRKB、TKRC）产生，激活特定类型肿瘤细胞增殖相关的信号通路，进而诱发NTRK基因融合的恶性肿瘤。NTRK基因融合的发生与肿瘤的发病位置无关，与年龄无关，可见于多种实体瘤类型中，包括胰腺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。 NTRK基因融合的患者目前有哪些值得关注的消息？ 目前有新药TL118胶囊（新型TRK抑制剂）正在临床试验阶段，正全国招募患者，招募地点：上海，NTRK基因融合的晚期恶性实体瘤患者可以关注。 已上市的同类药TRK抑制剂拉罗替尼在临床中的表现如何呢？ 2018年11月27日，FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。 这就意味着不管什么癌种（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉罗替尼）进行治疗。
此次批准是基于larotrectinib（拉罗替尼）在多项临床试验中的表现： 1. 今年2月新英格兰医学杂志（NEJM）发表三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。 2. 今年10月ESMO年会上公布的最新数据：在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的客观缓解率（ORR）。 下面的10则相关内容可以让大家了解NTRK靶向药 larotrectinib的相关信息： 1. larotrectinib（拉罗替尼）是口服还是注射？ 拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。 2. 什么是NTRK？为什么一会叫NTRK，一会叫TRK？ NTRK是基因叫法，TRK是蛋白的叫法（NTRK基因编码的TRK蛋白）。 神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，NTRK）家族包括 TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。
3. 为什么NTRK融合被认为是泛癌种的致癌及因素？ 3个TRKs蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。 总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。 其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。
TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。
4. 我们知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制剂的原理是什么呢？ TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。TRK抑制剂的原理就是抑制激酶的活性！
5. 如果NTRK是泛癌种靶点，那么NTRK基因融合的发病率是多少？ 虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。 相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。 所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%（对11,116患者的统计）； 在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌； 其他成人和儿童癌症发病率低，包括脑癌（胶质母细胞瘤 [2.8%]，胶质母细胞瘤瘤，星形细胞瘤），结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。
6. 除了拉罗替尼，还有其他的TRK抑制剂吗？ 有的，主要分为三种： 1. TRK特异性抑制剂； 2. TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA认定为突破性治疗疗法； 3. 可能针对TRK融合的非特异性 TKIs。
7. 针对NTRK的临床试验有哪些呢？ 截至到2018年4月份，所开展的针对NTRK融合的临床试验有：
8. 拉罗替尼获批了，它是否会有伴随诊断产品呢？NTRK融合的检测方法有哪些？ 早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，将通过战略合作为Larotrectinib开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断，合作计划将使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。 目前关于NTRK融合的检测方法主要有两种： 1. 基于组织学的NGS检测方法：一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合；
2. pan-TRK的 IHC 检测方法：IHC仍处于临床研究阶段，没有商业上可用的诊断试剂盒：
9. 这个神奇的泛癌种靶向药物（拉罗替尼）到底有强大？ 三个不同癌种不同融合的案例： （1）1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：
（2）1例婴儿纤维肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：
（3）1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：
（十）larotrectinib（拉罗替尼）会不会跟其他TKIs一样，服用一段时间之后产生耐药啊？ 会的，而且肯定会！ 科学家经过研究发现，拉罗替尼的耐药机理和EGFR情况类似，主要是靶点本身（NTRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变。根据这些发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。
上图上半部分，这位耐药患者尝试LOXO-195新药后，肿瘤再次快速缩小，用药4周后，肿瘤负担减少了38%，继续治疗显示肿瘤负担减少了58%。 上图下半部分显示治疗2周后，新发的耐药突变位点G595R已经检测不到，到目前治疗已经6个月了，治疗效果依然很好，未见有新的耐药位点出现。LOXO-195已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。 目前有新药TL118胶囊（新型TRK抑制剂）正在临床试验阶段，是否值得参加呢？ 此次TL118胶囊（新型TRK抑制剂）临床试验对NTRK基因融合的实体瘤患者，还是值得参加的。 该药广谱性强，基因检查NTRK融合的实体瘤（肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、宫颈癌、卵巢癌、胆囊癌等）均可参加。 恩曲替尼、拉罗替尼的费用较高，若在服用该药物的可参加本次临床试验 |
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