号称可以治愈17种癌症的广谱抗癌药『拉罗替尼』，什么来头？

2018年11月27日（美国时间26日），FDA加速批准 Bayer 和Loxo Oncology 共同开发的泛癌种靶向药 Vitrakvi（larotrectinib，拉罗替尼）上市，用于治疗携带 NTRK 基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。通俗的理解就是：不管什么种类的癌症（组织/细胞/部位），只要有NTRK基因融合，就可以使用 larotrectinib（拉罗替尼）进行治疗。

这一重磅新药的上市消息，经一些自媒体以“重大突破！昨日，美国FDA正式上市光谱抗癌药，治愈率高达75%”为题发布，迅速在朋友圈刷屏。

本文通过『十问十答』的形式，让大家更多的了解 NTRK 靶向药 larotrectinib的相关信息。

首款泛癌种靶向药『拉罗替尼』获批

此次批准是基于larotrectinib（拉罗替尼）在多项临床试验中的表现：

1、今年2月新英格兰医学杂志（NEJM）发表三项安全性和有效性临床研究结果，对于年龄为4个月至76岁的患者，针对17种不同癌症治疗总体有效率为75％。（肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胃肠癌、结肠癌、软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、阑尾癌、乳腺癌、胆管癌、胰腺癌）

2、今年10月ESMO年会上公布的最新数据：在55名可以用 RECIST 标准衡量的TRK融合癌患者中，larotrectinib能够达到80%的客观缓解率（ORR）。

larotrectinib在多种癌症类型中的表现都非常好

下面，我们通过『十问十答』的形式，让大家更多的了解 NTRK 靶向药 larotrectinib的相关信息：

1、larotrectinib（拉罗替尼）是口服还是注射？

答：拉罗替尼是第一个口服、针对不同肿瘤NTRK基因融合的儿童和成年人都可以用的泛癌种靶向药。

2、什么是NTRK？为什么一会叫NTRK，一会叫TRK？

答：简单说，NTRK是基因名称，TRK是蛋白名称（NTRK基因编码了TRK蛋白）。

神经营养因子受体络氨酸激酶（NeuroTrophin Receptor Kinase，简称NTRK）家族包括TRKA、TRKB 和 TRKC 三种蛋白，它们分别由 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 基因编码，这些蛋白通常在神经组织中表达 。

3、为什么NTRK融合被认为是泛癌种的致癌及因素？

答：3个TRK蛋白很少在神经组织外表达，但是3个基因融合导致的3个TRK受体结构激活被认为是泛癌种的致癌因素（致癌基因）。

总的来说，NTRK基因的融合促进了肿瘤的形成，NTRK基因融合将导致NTRK基因家族成员（NTRK1、NTRK2、NTRK3）与另一个不相关的基因融合在一起。TRK融合蛋白将处于持续活跃状态，引发永久性的信号级联反应，驱动TRK融合肿瘤的扩散和生长。

其中NTRK基因的3'部分发生了包含催化酪氨酸激酶域、与相关基因5'部分的内框融合，驱动基因表达，促进蛋白二聚体化等变化，这与ALK和ROS1基因融合的致癌原理类似。

TRK蛋白可与神经营养因子结合，进而诱导TRK受体二聚体化、磷酸化，并且激活PI3K、RAS/RAF/MEK和PLC-gamma的下游信号放大和传导。

4、我们知道了NTRK致癌的原因，那么TRK抑制剂的原理是什么呢？

答：TRK家族蛋白是酪氨酸激酶，如果能抑制激酶活性，就能抑制癌症生长。TRK抑制剂的原理就是抑制激酶的活性！

TRK抑制剂在激酶域发挥作用

5，如果NTRK是泛癌种靶点，那么NTRK基因融合的发病率是多少？

答：虽然NTRK基因融合在大多数癌症类型中是比较罕见的，但是某些罕见的肿瘤类型却主要是由NTRK基因融合来驱动的。相反，在比较常见的癌症组织中，如肺癌和结直肠癌，NTRK融合的频率远低于5%。虽然如此，但是对不同的肿瘤肿瘤患者进行NTRK检测带来的治疗将是有益的，并且可以发现潜在的致癌基因突变。

所有肿瘤类型的总发病率约为：0.21%；（对11,116患者的统计）

在罕见的肿瘤类型中更常见，包括先天性肾瘤、婴儿肉瘤、唾液腺癌（MASC）和分泌型乳腺癌；

其他成人和儿童癌症发病率低，包括脑癌（胶质母细胞瘤 [2.8%]，胶质母细胞瘤瘤，星形细胞瘤），结肠癌，胆管癌，胃肠道间质瘤，肺癌，黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和 spitz nevi。

6，除了拉罗替尼，还有其他的TRK抑制剂嘛？

答：有的，主要分为三种：

1、TRK特异性抑制剂；

2、TRK/ALK/ROS1特异性抑制剂，其中需要注意的是：Entrectinib也被FDA认定为突破性治疗疗法；

3、可能针对TRK融合的非特异性 TKIs。

7，针对NTRK的临床试验有哪些呢？

答：截至到2018年4月份，所开展的针对NTRK融合的临床试验有：

8、拉罗替尼获批了，它是否会有伴随诊断产品呢？NTRK融合的检测方法有哪些？

答：当然会有啦~ K药作为首款泛癌种免疫药物，拥有 Dako 22C3作为其伴随诊断产品，拉罗替尼怎么可能会没有呢？不然多“有失身份”啊！

早在2018年4月11日，Illumina和Loxo Oncology就曾共同宣布，将通过战略合作为Larotrectinib开发并推广用于泛癌特征分析的伴随诊断，合作计划将使用Illumina的TruSight Tumor 170 panel（TST 170）。

目前关于NTRK融合的检测方法主要有两种：

1、基于组织学的NGS检测方法：一些商业上可用的多基因 panel 可以检测NTRK融合；

2、pan-TRK的 IHC 检测方法：IHC仍处于临床研究阶段，没有商业上可用的诊断试剂盒：

9、这个神奇的泛癌种靶向药物（拉罗替尼）到底有强大啊？我想看看一些成功的案例，毕竟眼见为实

答：好的，没问题！满足你的好奇心！下面分享三个不同癌种不同融合的案例：

1，1例肺癌合并SQSTM1-NTRK1融合：

2，1例婴儿纤维肉瘤合并ETV6-NTRK3融合：

3，1例分泌性乳腺癌合并ETV6-NTRK3融合：

10、larotrectinib（拉罗替尼）会不会跟其他TKIs一样，服用一段时间之后产生耐药啊？

答：会的，而且肯定会！

科学家经过研究发现，拉罗替尼的耐药机理和EGFR情况类似，主要是靶点本身（NTRK基因）产生了新的突变，比如TRKA出现G595R突变，TRKB出现 G639R 突变或者TRKC出现G623R突变。根据这些发现，第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉，专门来对抗耐药的新突变。

上图上半部分，这位耐药患者尝试LOXO-195新药后，肿瘤再次快速缩小，用药4周后，肿瘤负担减少了38%，继续治疗显示肿瘤负担减少了58%，上图下半部分显示治疗2周后，新发的耐药突变位点G595R已经检测不到，到目前治疗已经6个月了，治疗效果依然很好，未见有新的耐药位点出现。LOXO-195已经被FDA批准正式开展临床试验，耐药患者有了新希望。