【文献导读】下咽癌系统综述

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文献导读

下咽癌系统综述

作者：Jonathan C. Garneau等  美国纽约西奈山伊坎医学院耳鼻咽喉头颈外科

杂志：Oral Oncology 86（2018）244-250

时间：2018.11

本期翻译：中国医学科学院肿瘤医院 黄泽浩

摘要

下咽癌约占所有头颈癌的3%，然而下咽癌却是所有头颈肿瘤中预后最差的一种，据报道其5年总生存率约为30-35%。治疗相关的毒性反应以及外科解救治疗是这一疾病的主要研究方向。本文我们研讨了关于目前疾病的管理原则、下咽鳞状细胞癌治疗选择的综合概况、器官保留模式的演变。

流病与病理生理学

大多数下咽肿瘤是鳞状细胞癌。下咽鳞状细胞癌(HSCC)患者主要为男性,患者通常有吸烟史(90%)和酗酒史(50%)。其他报道的危险因素包括Plummer-Vinson综合征和胃食管反流。目前，尚未发现人乳头瘤病毒（HPV）在下咽鳞状细胞癌的发病机制中发挥重要作用。NCDB报道,下咽癌患者平均63岁,其中男性占75%,高加索人超过70%。下咽毗邻丰富的淋巴和血管，肿瘤易转移到颈部淋巴结池以及远处部位。该区域丰富的淋巴网络主要引流至颈静脉节（II-IV级）和咽后淋巴结。下咽肿瘤一般难以早期识别，许多症状和体征可能因药物滥用而延迟，或因反流，上呼吸道感染或吸烟相关的刺激等而混淆，往往初诊时即可能为晚期疾病。

临床表现

下咽肿瘤患者在喉部侵犯或淋巴结转移发生前可能无症状。早期症状可谓咽喉逆流或咽部异物感等非特异性症状。位于梨状窦内的肿瘤难以在喉镜检查中发现，并且可能在常规成像（例如计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI））上遗漏。下咽原发性肿瘤倾向于表现为粘膜下扩展，难以确定其在临床和甚至大体病理检查中的位置。最常见的症状是吞咽困难，50%的患者伴有喉咙痛、声音嘶哑或咽部异物感。大约6％的下咽癌患者在初始就诊时有远处转移，并且在整个治疗或监测期过程中发生转移的比例高达60％。

诊断与预后

下咽癌完整的病史和体格检查包括头颈综合检查、纤维喉镜检查，并且需要对麻醉下直接喉镜检查和活检进行综合评估。CT、MRI等高分辨率成像技术可对原发部位和区域淋巴结进行评估。超声可作为颈淋巴结检查方法，但不适用于原发肿瘤部位的检查。影响生存的不良预后因素包括男性性别、高龄、临床晚期、共病状态和身体机能较差。

治疗

根据临床分期和合并症，HSCC现有的治疗方式包括手术、放疗(RT)或化疗。一般情况下，单一治疗模式应用于早期疾病(T1和某些T2病灶，无淋巴结转移)，多模式交互治疗应用于晚期疾病的残存部分。多年来，肿瘤保护和器官保留的治疗理念促进了放化疗方案的改进和外科技术的创新。

01

诱导化疗

1991年，Veterans 等探讨了诱导化疗(IC)随后放疗(RT)的作用。该研究由III/IV期喉癌患者组成，研究表明，64%的IC+RT组患者能够保留喉部，避免手术切除。IC组和手术组的2年生存率（OS）为68%。实验结果证实了IC+RT及喉部保留在晚期喉癌治疗中的作用及晚期喉癌非手术放化疗方案的可行性，但喉癌患者保喉方案尚未得到验证。然而该研究本研究并未纳入下咽肿瘤，因此仅能得到有限的实验样本。

1996年发表（EORTC 24891）了一项III期随机对照试验，纳入共194例T2-T4、N0-N2b梨状窝或杓状软骨肿瘤患者并随机分为IC +RT(N = 100)组和手术切除+ 术后放疗（PORT）(N = 94)组，比较疗效。两组5年无病生存率（DFS）与总生存率（OS）相似。患者3年和5年的功能性喉保留率分别为64%和58%。功能性喉保留患者5年、10年生存率分别为21.9%(37例患者中22例)和8.7%(8例患者中5例仍存活)，疾病特异性生存率分别为40.5%和27%。本研究认为相较于手术切除方案下咽癌患者保留喉部是一种安全可行的选择。

Calais等(GORTEC 2000-01试验)研究了顺铂和5-FU (TPF)中联合多西他赛是否会增加喉癌和下咽癌患者的器官保留率 。该研究纳入213名下咽和喉原发肿瘤的患者，基于对于化疗敏感度分为IC（TPF）+RT组和IC（PF）+RT组(基于对于化疗敏感度患者的)。PF组与TPF组3年功能性喉保留率为57% vs 70%，差异有统计学意义，TPF组更优。平均随访5年， TPF组更有优势。研究人员提出了声音障碍评定，并记录了声音障碍的结果，57%的人认为他们的声音障碍程度是“受限的”，28%的人认为是“适度的”，15%的人认为是“严重的”。

02

同步放化疗

EORTC 24954比较了IC（PF）+RT（诱导化疗组）和alternating PF+RT（化放疗交替组）治疗局部晚期喉癌及下咽癌患者的疗效。2个周期的IC(顺铂和5-FU)+额外放化疗vs4个周期的化疗(顺铂和5-FU)与 3个疗程的RT交替进行(IC/RT)。功能性喉保留(平均1.6年vs. 2.3年)、OS(平均4.4年vs. 5.1年)和无进展生存期（PFS）(平均3年vs. 3.1年)，两组无差别。IC+RT组在黏膜炎和皮炎严重程度方面的毒性发生率更明显，但延迟毒性(如纤维化)和神经毒性之间的差异不显著。

De Figueiredo等人报告了EORTC 24954试验的长期结果，这项实验的平均随访时间为10.2年。结果显示，IC+RT组与交替IC/RT组的功能性喉保留生存率（18.7%vs18.3%）结果相似。交替组有较高的喉保留率的趋势。在长期随访研究中，与毒性或感染相关的死亡率在IC+RT组中更多(12% vs. 4.5%)。根据10年的有限生存率，对剩余IC+RT组(N = 24)和交替IC/RT (N = 22)患者的喉功能进行了分析，在声音、吞咽和呼吸状态等功能参数方面没有显著差异。交替组中喉保留率总体较高的趋势可能是低辐射剂量的结果(不同治疗组剂量不同)。

Prades等人研究了比较了75例初治梨状窦癌患者行IC(顺铂和5FU)+RT(70 Gy)与CCRT(顺铂100 mg/m2，常规RT 70 Gy)治疗的功能性喉保留的差异。作者报告了CCRT组的功能性喉保留率较高，在随访的1-2年，OS之间没有显著差异。

03

诱导化疗+同步放化疗

Posner等(TAX324试验)比较了123名可行手术治疗的III/IV期喉癌/下咽癌患者行IC（PF）与TPF治疗效果的差异。研究结果显示接受TPF诱导化疗组PFS显著延长，功能性喉保留率显著提高，并确定了TPF诱导化疗方案在这一人群中器官保留作用。

Lefebvre等人 (TEMPLIN试验)在2013年报道了一项II期随机对照研究，该试验比较了IC (TPF)联合顺铂放化疗或联合西妥昔单抗放化疗的疗效和安全性、研究了诱导化疗+同步放化疗在喉保留中的作用。由于本试验在IC后和随机分组前的退出率为24%，共有116例患者为IC反应者，该研究随机分为顺铂组(N = 60)和西妥昔单抗组(N = 56)。两组患者3个月时喉保留无显著差异，36个月随访两组功能性喉保留与总生存期无显著差异。值得注意的是，急性毒性降低了患者的依从性，而西妥昔单抗的依从性更高。此外，西妥昔单抗组在肾毒性发生率和全身症状(恶心和呕吐)方面的整体耐受性优于接受顺铂组。本试验的数据表明，西妥昔单抗在IC联合CRT治疗方案中可能是顺铂的合理替代品，但与IC后单独放疗相比，西妥昔单抗不一定是好的治疗方案。

采用基于器官保留的治疗方案以来，下咽癌患者的生存率并未下降。虽然最近的大型数据库 (SEER和NCDB)的研究显示，喉癌患者接受器官保留治疗方案后，生存率呈下降趋势，但下咽癌患者的生存率并没有出现同样的下降。上述试验强调不同方案利用不同化疗和放疗治疗策略(见表1)。诱导化疗加放疗已被证明是一种可行的选择。局部晚期下咽癌首选明确的联合放化疗，该疗法的毒性不可低估，长期依赖胃造口、气管造口、吸入和吞咽困难会导致显著的晚期毒性(40-50%)，并导致该人群长期死亡率。

表1 下咽癌器官保留实验总结

04

手术

如今，对于评判是否进行“功能性喉保留”缺乏共识。对于下咽癌和喉癌接受手术和非手术治疗的患者，有关功能评估(如治疗前和治疗后吞咽评估、生活质量测量等)，不同文献中存在显著的差异。局部切除手术包括内镜下经口激光显微手术(TLM)、锁骨上部分喉切除术和部分咽切除术。研究表明，90%以上的行局部手术的咽喉部肿瘤患者得到了局部控制。

德国Steiner改进了CO2激光经口显微外科手术(TLM)，用于早期甚至中晚期下咽肿瘤的外科治疗。TLM手术通过避免开腹手术，降低下咽癌手术的发病率，减少晚期重建。在TLM技术发展之前，下咽癌原发性肿瘤手术大多为根治性手术，没有机会保留器官。另一种较新的手术方法是经口机器人手术(TORS)，部分研究表明tors切除T1-T2下咽肿瘤具有良好的功能和较低的发病率。tors可能发展成为TLM的重要手术替代方案。

研究表明，接受手术的患者出现感觉障碍，而化疗患者出现口腔干燥，在接受放化疗的患者与接受全喉切除术患者之间，生活质量指标（QOL）总体上没有显著差异。在接受TL治疗的III期或IV期喉癌患者与接受放化疗方案的患者之间，主要生活质量指标之间几乎没有统计学上的显著差异。其他研究表明，与单纯手术或放疗相比，联合治疗患者的生活质量评分较低。然而无论是在前期还是在挽救环境中，外科手术在下咽癌治疗中继续发挥重要作用。

展望与结论

免疫治疗是头颈部肿瘤治疗的一个快速发展方向，如关于程序性死亡配体通路(PD-1, PD- L1)的靶向治疗。这些靶向治疗被称为免疫检查点抑制剂(即pembrolizomab和nivolumab)，在随机临床试验中提示其对于头颈肿瘤预后有所改善。对于下咽癌患者，目前还没有生物标志物用于研究特定器官保存方案，而Hpv、p16可能是用于未来关于头颈部鳞癌检查分子标志物。

大量资料表明多种非手术放化疗方案可用于晚期下咽鳞癌的喉保留。大多数关于喉保留的医学试验包含了喉和下咽原发性肿瘤的患者，这些患者构成参差不一、且数据非常少。在不同的研究、机构、临床医生和患者中，“喉保留”的定义不同，也无标准或广泛接受的喉保留治疗方案。如今达成的共识是，单模式治疗仅适用于早期疾病(T1和某些T2病灶，没有淋巴结转移)，而多模式治疗对于任何晚期疾病都是必要的。未来的方向将继续集中在免疫治疗的作用，精细的放射治疗技术和外科创新，以促进功能器官保存，同时改善预后。