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乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)是引起乙型肝炎(简称乙肝)的病原体，属嗜肝DNA病毒科，该科病毒包含正嗜肝DNA病毒属和禽嗜肝DNA病毒属两个属，引起人体感染的是正嗜肝DNA病毒属。HBV感染是全球性的公共卫生问题，随着基因工程疫苗的生产和投入，乙肝疫苗的普及率逐年上升，感染率呈下降趋势。 生物学特征1.形态和结构 乙肝病毒在电子显微镜下可呈3种形态的颗粒结构:直径约42nm的大球形颗粒、直径约22nm的小球形颗粒以及管型颗粒。大球形颗粒(Dane 颗粒)为完整的病毒颗粒，由包膜和核衣壳组成，包膜含HBsAg、糖蛋白和细胞脂肪，核心颗粒内含核心蛋白(HBcAg)、环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶，是病毒的完整形态，有感染性。小球形颗粒以及管型颗粒均由与病毒包膜相同的脂蛋白组成，前者主要由HBsAg形成中空颗粒，不含DNA和DNA多聚酶，不具传染性;后者是小球形颗粒串联聚合而成，成分与小球形颗粒相同。 2.病毒生活周期 HBV通过低亲和力受体(如硫酸乙酰肝素、蛋白多糖等)，黏附到肝细胞表面，再通过大包膜蛋白的preS1区与病毒受体结合介导细胞对病毒的内吞作用。钠离子-牛磺胆酸供转运多肽(NTCP)是介导HBV进入细胞和建立感染的重要受体，在内吞体病毒包膜和吞体膜融合将衣壳释放入细胞质，衣壳被运送至核孔复合体内部的病毒基因组rcDNA释放入细胞核。在细胞核内，rcDNA可能通过细胞的DNA复制机制转化成共价闭合环状DNA(cccDNA)。cccDNA有高度的稳定性，在细胞核内可以维持数月至数年，这是抗病毒治疗结束后病毒反弹的根本原因，因此清除cccDNA对根治乙型肝炎具有决定性意义。病毒利用cccDNA转录出3.5kb，2.4kb，2.1kb及约0.8kb的mRNA，其中3.5kb为前基因组RNA(pgRNA)，可反转录出基因组DNA并作为编码病毒核心蛋白和聚合酶蛋白的模板，HBsAg合成后在粗面内质网中多聚化，并转运至高尔基体前腔以包装核心颗粒，装配好的HBV颗粒与亚病毒颗粒转运至高尔基体进行HBsAg的糖基化修饰，最后以出芽方式将完整的病毒粒子分泌出宿主细胞而完成生活周期。 致病性和免疫性1.传染源 急性乙肝患者、慢性乙肝患者和乙型肝炎病毒携带者是主要传染源，乙型肝炎病毒感染者无论在潜伏期、急性期或慢性期，其血液都具有传染性。HBsAg阳性持续6个月以上，没有肝炎症状的体征，肝功能等各项检查都显示正常，血清ALT和AST均在正常范围，肝组织检查显示没有明显的异常症状称为乙型肝炎病毒携带者。慢性患者和病毒携带者作为传染源的意义最大，其传染性与病毒复制或体液中乙肝病毒的DNA含量呈正比。 2.传播途径 HBV主要的传播途径是血液传播(输血和血制品)。其次是母婴传播，即分娩前后及过程中由带乙型肝炎病毒的母亲感染新生儿，母乳喂养也可导致母婴传播，该传播途径在中国占很大比重，慢性乙型肝炎患者中，40%~50%的患者均来源于母婴传播。第三是密切接触传播，如通过精液和阴道分泌物传播病毒。第四是医源性传播，如消毒不彻底、不安全注射等。 (1)血液、血液制品等传播:HBV在血液中大量存在，极少量含有病毒的血液或血制品进入人体即可导致感染，除输血外，血液透析、器官移植等均可传播。 (2)母婴垂直传播:主要是指宫内感染、围生期传播以及分娩后传播，携带有HBV的母亲可以通过血流感染胎儿。 (3)密切接触传播:目前已证实涎液、汗液、阴道分泌物、精液、乳汁等体液中均含有乙肝病毒，密切的生活接触，尤其是性接触传播是常见传播方式。 (4)医源性传播:在医疗或预防工作中，由于未能严格按规章制度和操作规程而人为地造成病毒传播，包括使用受污染或消毒不严的针管、针头、采血器等。 3.致病机制 肝细胞受损程度与机体免疫应答的强弱有关，HBV引起免疫病理损害的机制有以下几种。 (1)病毒致机体免疫应答低下:HBV感染时,对外膜抗原的体液抗体应答利于清除血液中的病毒颗粒，对核壳和复制酶抗原的细胞免疫应答清除病毒的同时也损害肝细胞。大多数免疫功能正常的成年人感染HBV后可通过天然免疫及适应性免疫应答的协调作用清除病毒,并产生HBV抗体，若不能有效清除病毒如免疫功能低下或受到抑制,则导致病毒持续感染及在肝细胞内复制，形成慢性感染。HBV感染人体后也可抑制机体免疫功能，免疫功能低下者不能有效清除病毒，使感染迁延不愈继而慢性化。对病毒抗原的免疫应答与病毒消除和致病机制相关。 (2)病毒变异产生耐药:HBV感染持续的原因通常是机体对病毒抗原的免疫应答低下,常见于病毒变异后的免疫逃逸，病毒可通过该机制逃避机体的特异性免疫应答使感染转为慢性。HBV有高变异性的原因在于病毒有反转录复制过程，RNA聚合酶和反转录酶缺乏校正功能，容易发生错误。HBV在感染过程中由于人体免疫压力和抗HBV药物的影响易诱发变异，HBV变异后，可造成病毒不易清除并引起耐药，降低抗病毒治疗的疗效。S基因的变异可发生HBsAg阴性的HBV变异株感染，出现"诊断逃逸"。前c/c区基因变异使HBeAg合成受阻，患者HBeAg阴性，但其病毒复制并不受影响，故可检测到HBV DNA，甚至病毒载量较高;P区基因的变异则可直接影响抗病毒治疗效果。 (3)抗体介导的免疫病理损害:HBV感染后血清中特异性抗体如HBsAb、PreS1-Ab和PreS2-Ab可直接清除血循环中游离的病毒，但抗原抗体形成的免疫复合物可沉积于肾小球基底膜、关节滑液囊等处并激活补体，引起Ⅲ型超敏反应。免疫复合物也可沉积于肝细胞内，引起肝毛细血管栓塞，导致急性肝坏死，表现为重症肝炎。HBV感染可使肝特异性脂蛋白抗原暴露，并作为自身抗原诱导机体产生自身抗体，通过直接和间接作用损伤肝细胞。 (4)细胞介导的免疫病理损害:免疫细胞通过识别细胞膜上的HLA-I类分子和病毒抗原发挥特异性CTL的直接杀伤靶细胞作用。细胞免疫是彻底清除病毒的重要因素，但对于机体来说是把双刃剑，过度的细胞免疫反应可引发大面积的肝细胞损伤，导致重症肝炎，但细胞免疫功能低下则不能有效清除病毒，易导致感染慢性化。 临床常用检测方法1.HBV抗原、抗体检测 表面抗原(HBsAg)、表面抗体(抗HBs)、е抗原(HBeAg)、е抗体(抗HBe)和核心抗体(抗HBc)称为乙肝五项，是常用的HBV感染的检测指标，可反映被检者体内HBV水平及机体的反应情况，粗略评估病毒的水平。乙肝五项检测分为定性和定量两种，定性检查只能提供阴性或阳性结果，定量检查则可提供各项指标的精确数值，对乙肝患者的监测、治疗评估和预后判断等方面有更重要的意义，动态监测可作为临床医师制定治疗方案的依据。除以上五项外，抗HBc-IgM、PreS1和PreS2、PreS1-Ab和PreS2-Ab也逐步应用于临床，作为HBV感染、复制或清除的指标。 2.HBV DNA检测 乙肝五项检测并不能作为判断病毒是否复制的指标，而DNA检测通过扩增病毒核酸，对体内低水平的HBV病毒敏感，是判断病毒复制的常用手段。DNA是乙肝病毒感染最直接、特异性强和灵敏性高的指标，HBV-DNA阳性，提示HBV复制和有传染性，HBV-DNA越高表示病毒复制越多，传染性越强。乙肝病毒的持续复制是乙肝致病的根本原因，HBV的治疗主要是进行抗病毒治疗，根本目的是抑制病毒复制，促使乙型肝炎病毒DNA的转阴。DNA检测对确诊HBV和评估HBV治疗效果也具有十分重要的作用，可了解机体内病毒的数量、复制水平、传染性、药物治疗效果、制定治疗策略等并作为评估指标，也是唯一能帮助确诊隐匿性HBV感染和隐匿性慢性HBV的实验室检测指标。 预防与治疗乙肝疫苗接种是有效控制HBV传播的必要手段，目前中国实行新生儿强制计划免疫，一出生就接种乙肝疫苗。接种疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，对高危人群可进行抗-HBs监测，必要时加强免疫。在意外接触HBV感染者的血液和体液后，应立即检测乙肝五项，抗-HBs<10mU/ml或抗-HBs水平不详者立即注射HBIG200~400U以中和病毒。对急性或慢性HBV感染者应按照中华人民共和国传染病防治法，及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告，并应注明是急性乙型肝炎还是慢性乙型肝炎。 抗病毒治疗是慢性乙肝的根本治疗方法，而乙肝病毒携带者即使HBV DNA水平很高，只要肝功能正常，就无需进行抗病毒治疗。《慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》指出，肝功能代偿期:HBV DNA水平超过1×104拷贝/毫升和(或)血清ALT水平超过正常值上限，肝活检显示中度至重度活动性炎症、坏死和(或)肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。常用药物包括干扰素、拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯等，根据情况选择适合的药物。 |
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