 编者按： 人类遗传病的种类繁杂，存在不同的变异类型与致病机理，且不同检测方法在实际应用中各有优劣势，所以根据遗传病或特定临床案例选择最适合的检测手段，是有待临床工作者攻克的一大难题。 其中，单基因遗传病的遗传模式相对简单、明确，仅由单个致病基因引起，符合孟德尔遗传规律，因此也是至今研究最多、检测项目最多的遗传病。对于单基因遗传病诊断，目前常见的检测技术有Sanger测序、MLPA、片段分析、高通量测序等。  对于临床表征明确、只累及单个系统的疾病，送检单一疾病检测或某一类疾病的检测Panel就能有不错的检出率，而对于累及多个系统的疾病或者Panel检测为阴性的疑难病例而言，全外显子组检测是目前性价比最高的选择。 *提示：染色体病、多基因复杂疾病、病毒感染、物理及化学因素致病等情况均可累及多系统，且让Panel的检测结果为阴性，此类疾病应当在送检全外前进行鉴别诊断予以排除。 全外-Trio检测——单基因遗传病的高效诊断 全外显子组检测 (以下简称“全外”) 目前可见两种类别：① 只检测先证者的单人分析模式 (全外-Proband) ；② 同时对先证者+父母进行检测并联合分析的多人分析模式 (全外-Trio)。其中，全外-Trio检测包含了家系中三人的完整外显子组信息，不仅可以更快地进行位点解读，还有更高的检出率。 以美国贝勒医学院的分支机构Baylor Genetics的全外显子检测-单人/家系对比为例 (如图)，全外-Trio分析模式的检出率会比全外-Proband高出10%左右，且检测报告周期比全外-Proband更短。只有当先证者生源父母中的一方或者双方都无法提供样本时，贝勒医学院才会选择全外-Proband模式。  全外-Trio检测 更有效避免漏检 小丽，女，临床诊断为“视网膜色素变性”，父母正常，无家族病史，在美国两家基因测序机构进行了视网膜色素变性相关的检测，结果均为阴性。 华大基因全外-Trio检测在小丽的CRB1基因上找到分别来自父母的致病突变，而CRB1基因可以导致视网膜色素变性12型 (OMIM:600105)。 因为CRB1基因与视网膜色素变性12型的致病关系是在小丽检测前不久才确定，美国测序机构针对视网膜色素变性检测的Panel尚未更新，所以检测结果为阴性。因此，全外-Trio检测能有效降低漏检率。 全外-Trio检测 辅助临床疑难病症查因 俄罗斯某患儿，由于原因不明的癫痫、肌无力、精神运动发育延迟、喂养困难等症状，出生以来每天做大量检查：血常规、生化检测、脑CT、脑脊液穿刺、病原学诊断、各种综合征排查，前后耗时8个月依然无法确诊。  华大基因将患儿及其父母的样本进行全外-Trio检测，在ADSL基因上检出两个致病突变，分别来源于受检者父母。ADSL基因可以导致腺苷酸琥珀酸酶缺陷 (OMIM:103050)，腺苷琥珀酸酶缺乏症是一种嘌呤代谢疾病，主要临床表现为智力残疾、精神运动发育迟滞、癫痫和自闭症特征。  后续通过质谱分析，在病人尿液中检到与该代谢通路相关的分子异常存在。确定病因，医生根据结果确定治疗方案。   尿液HPLC s-Ado,SAICA-riboside，AICA-riboside异常存在 全外-Trio检测在应用于疑难病症的诊断查因之外，也明确了父母为该病致病变异的携带者，为父母再次生育提供有效的产前诊断依据。 全外-Trio检测 可用于鉴别诊断表型相似疾病 一对身体健康的夫妇，无家族遗传病史，却连续生了两个患病的女儿，姐妹俩均有颅面部畸形，肢端骨溶解，生长迟缓等症状，历时几年，经过各种检查都无法确诊，因症状与Hajdu-Cheney综合症相似，医生又对患者进行Hajdu-Cheney综合症的致病基因检测，但结果仍为阴性 。  患者家系图 华大基因对该姐妹、患者的父母和弟弟进行了全外-Trio检测，在LMNA基因上发现一个纯合变异，该基因突变引起下颌骨肢端发育异常伴A型脂营养不良病 (OMIM: 248370) 同样具有生长迟缓、进行性肢端骨溶解等相似症状。该病为常染色体隐性遗传病，患者的父母和弟弟均为杂合子携带者，因此不表现出症状。  临床工作者应用全外-Trio检测，对表型相似疾病进行鉴别诊断，姐妹俩的疾病成因得以排查和确诊。  为了让基因科技造福更多遗传病患者，华大基因正式推出更高性价比的全外-Trio检测服务，可实现一次性针对先证者及其父母2万多个基因外显子区的检测，并综合家系三人测序数据分析5千多种疾病相关基因是否存在致病变异，最高可提高患者疾病的分子诊断率至49%。 同时因为省去验证变异来源的步骤而进一步缩短检测周期，还能有效减低Panel检测漏检率，辅助临床工作者进行表型相似疾病的鉴别诊断和疑难病症的诊断查因，为临床工作者提供多快好省的单基因遗传病分子诊断服务。 △ 什么是遗传病？ 凡是由于遗传物质的改变所致的疾病都称为遗传病 (genetic disease)[2]。 根据遗传物质改变的规模及位置，又可以将遗传病分为： ① 单基因遗传病 (由一对等位基因单独决定的疾病)，主要突变类型包括点突变、动态突变、大片段缺失重复等。常见单基因遗传病有血友病、白化病、苯丙酮尿症、脆性X综合征等。 ② 染色体遗传病 (染色体数目或结构异常导致的疾病)，主要突变类型为染色体或染色体片段的缺失重复、易位、倒位等。常见染色体病有唐氏综合征、特纳综合征等。 ③ 多基因遗传病 (由多个微效基因的累加效应控制的疾病)，主要突变类型为点突变、大片段缺失重复等。常见多基因病有糖尿病、风湿病、精神分裂症等。 ④ 体细胞遗传病 (体细胞突变的累加效应导致的疾病)，主要突变类型包括点突变、大片段缺失重复、基因融合等。常见于各种遗传性肿瘤与癌症。 ⑤ 线粒体遗传病 (线粒体功能障碍导致的疾病)，主要突变类型为线粒体基因或线粒体功能相关的核基因上的点突变、大片段缺失重复。常见的线粒体遗传病有Leigh综合征、线粒体脑肌病等。 参考文献： [1] https://www./whole-exome-sequencing/ [2] 杜传书等.《医学遗传学》，人民卫生出版社，2014. (ISBN：978-7-117-19397-9/R·19398) |
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