药物基因组学在心血管药物个体化治疗中的应用

生物_医药_科研 2018-12-30

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导读

药物基因组学以功能基因组学和分子药理学为基础，通过研究药物代谢酶基因、药物受体基因、药物转运蛋白基因多态性与药效学、药动学、药物安全性之间的关系，阐明基因多态性对不同个体药物反应的影响，旨在为个体化药物治疗、新药研发、临床试验提供科学依据。针对不同基因多态性个体，药物基因组学有助于建立具有个体化差异的临床用药方案，通过选择适当的药物剂型及用药剂量，使患者不仅能获得药物的最佳疗效，还能减免药物的不良反应，真正达到合理用药的目的。

药物基因组学在氯吡格雷个体化治疗中的作用

阿司匹林或氯吡格雷抑制血小板聚集的作用存在很大的个体差异，抑制血小板程度不足则导致主要不良心血管事件风险增加，而过度抑制则又使出血风险增加。因此，在使用阿司匹林或氯吡格雷进行治疗时，应考虑患者相关基因型，避免不良反应的发生。2010年3月， FDA发布了氯吡格雷抵抗的黑框警示，提示使用氯吡格雷后出现主要心血管不良事件与CYP2C19等位基因的功能缺失有关。美国心脏病学会基金会和美国心脏协会针对黑框警示提出了以下建议：基因检测结果为慢代谢型的患者，建议考虑其他抗血小板药物，如普拉格雷和替格瑞洛，或者增加氯吡格雷的使用剂量，但将明显增加主要心血管不良事件的发生率；或者在氯吡格雷与阿司匹林联合使用的基础上再使用第三种药物，如西洛他唑、ω-脂肪酸、双嘧达莫，对于后两种，建议应注意监测血小板功能。在根据基因型指导的个体化用药中应综合考虑引起心血管事件风险增高的各种因素，以取得最佳的药物治疗效果。

药物基因组学在华法林个体化治疗中的作用

目前已经报道了四十多种华法林药物基因组学给药算法，其中国际华法林药物基因组学联合会建议的算法最为准确。国际华法林药物基因组学联合会建议，根据临床数据、CYP2C9、VKORC1、CYP4F2 和CYP2Crs12777823基因变异与华法林剂量间的相关性，根据药物遗传学算法计算华法林剂量，能获得更好的临床效果。此外，美国心脏病协会最近将华法林药物遗传学检测指南从不推荐升级到可考虑。而在我国，已将华法林药物基因组学检测纳入到医保项目，此举有助于临床检测基因型的推广，有助于华法林个体化治疗的实现，能极大地提高华法林治疗的安全性。

药物基因组学在美托洛尔个体化治疗中的作用

美国 FDA 批准的美托洛尔药物说明书指出，CYP2D6 慢代谢或中间代谢基因型患者在使用CYP2D6 抑制剂进行治疗时，会成倍增加美托洛尔的血浆浓度，从而降低美托洛尔对心脏β1受体的选择性。荷兰药物遗传学工作组提出了基于CYP2D6基因型的美托洛尔给药方案建议，即CYP2D6 慢代谢基因型患者，如果需要逐步降低心率或出现症状性心动过缓，建议不超过标准剂量25% 条件下以较小的剂量逐渐增加；对于中间代谢型患者，在不超过标准剂量的50%条件下以较小的剂量逐渐增加；对于超快代谢型患者，使用美托洛尔的最大剂量，如果通过调整剂量仍然达不到理想的疗效，则换用比索洛尔、卡维地洛或阿替洛尔等其他药物进行治疗。但目前FDA未提出使用β受体阻滞剂前需要进行基因型检测。

目前，临床药物基因组学实施联盟、加拿大药物基因组学药品安全网组织、荷兰皇家药学药物基因组学工作组促进协会已经在PharmGKB 网站发布了关于华法林、氯吡格雷、他汀类药物、美托洛尔等心血管药物的基因型给药剂量指南。在指南的指导下，医生可根据患者基因型检测结果给出更为合适的用药剂量。药物基因组学的发展开启了个体化药物治疗的新模式，通过测定患者已知的药物代谢酶、转运体、受体基因及其活性，就可以根据基因型制定相对应的临床给药方案，从而提高药物疗效、避免药物的毒副作用。