PCI后双联抗血小板(DAPT)时程一直都是争论的热点,虽然持续时间更长有助于降低缺血事件风险,但增加主要出血事件风险,与第一代DES相比,新一代DES的支架血栓形成风险更低。尽管目前各项研究结果不一,但整体来看,随着新一代DES的广泛使用,指南推荐的PCI后双联抗血小板时程有逐渐缩短的趋势。2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南推荐稳定型缺血性心脏病DES植入术后,氯吡格雷为基础的DAPT治疗不少于6月,ACS 患者DES植入术后DAPT治疗至少12个月。
1、急性冠脉综合征患者DES植入后DAPT时程再起波澜
尽管目前国内外现有指南,针对急性冠脉综合征(ACS)患者,不论采用何种治疗手段,均推荐若无严重出血风险,DAPT时程为至少12个月。对于ACS患者经PCI治疗,无论选择金属裸支架(BMS)或药物洗脱支架(DES),DAPT时程均至少12个月,但是缺乏临床随机对照数据证实ACS患者DES后最佳的DAPT时程。2018 ACC公布的SMART-DATE研究对上述推荐进行了挑战,这是一项一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、非劣效性研究,旨在评价ACS患者DES后接受6个月的DAPT是否不劣于12个月的DAPT。
该研究共入选2712例接受DES治疗的ACS患者,随机分配至接受阿司匹林+氯吡格雷治疗的6个月DAPT组(n = 1357)或12个月及以上DAPT组(n = 1355),之后单独服用阿司匹林,随访18个月,主要终点事件为包括全因死亡、心肌梗死及脑血管事件在内的主要心脑血管不良事件(MACCE),安全性终点为BARC 2~5级出血。
随访18个月结果显示,6个月DAPT组MACCE发生率为4.7%,12个月DAPT组有MACCE发生率为4.2%,两组无明显差异(HR:1.13,95%CI:0.79~1.62,P=0.51)。研究预测的不良事件发生率为4.5%,预先设定的非劣效性的差异阈值为2%,而结果实际差异为0.5%,非劣效性分析的P值0.027,达到非劣效性的主要终点。具体来看,6个月和12个月DAPT组的全因死亡率和支架内血栓发生率无显著差异(2.6% vs. 2.9%和1.1% vs. 0.7%),与12个月DAPT组相比,6个月DAPT组的MI风险显著增加1.4倍(1.8% vs. 0.8%);安全性方面,6个月DAPT组的BARC 2~5级出血发生率为2.7%,而12个月DAPT组的发生率为3.9%,但无统计学差异。包括全因死亡、心肌梗死、卒中以及出血在内的总不良临床事件,两组之间无统计学差异(7.4% vs. 7.1%)。
尽管,SMART-DATE研究显示,ACS接受DES的患者,与现有指南推荐的12个月DAPT组相比,6个月DAPT组并不增加全因死亡、心肌梗死或卒中的联合风险,但是接受6个月DAPT治疗的患者的心梗风险显著升高。同时,我们应该看到与既往DAPT的临床研究比较,该研究开放标签,其随访事件相对较短,且病例数相对不足,这也是该研究的不足之处。因此,仅凭该试验结果不能认为ACS患者接受药物洗脱支架治疗后,短期DAPT是安全的,单纯依据SMART-DATE研究仍然难以撼动目前指南推荐。
在不增加缺血事件的前提下,缩短DAPT可以减少潜在的出血风险,这是目前抗血小板药物和支架研究的重要目标,随着新型支架的研发和使用,不久的将来,ACS患者DES植入后缩短DAPT有望实现。
2、单用替格瑞洛抗血小板治疗的尝试
抗血小板治疗是冠心病患者PCI术后抗栓治疗的基石,平衡缺血和出血风险,使患者最大获益是抗血小板方案选择决策的核心。由于抗血小板治疗的疗效和安全性受个体因素影响较大,因此,尽管近年来国内外均基于最新证据对指南和专家共识进行了大量的更新,但在相关领域仍有许多临床问题悬而未决。在新型冠脉支架及新型抗血小板药物广泛应用的背景下,如何调整PCI术后长期抗血小板治疗策略,使患者获益最大、风险最小,一直是研究的重要方向和最终目标。替格瑞洛作为一种相对较新的抗血小板药物,具有作用更快、更强、更一致的特点,与氯吡格雷不同,替格瑞洛为前体活性药物,无须经肝脏代谢即可直接起效。药物可与P2Y12二磷酸腺苷(ADP)受体可逆性结合,不受患者肝细胞色素P450酶(CYP)2C19基因多态性影响。因此,相较于现有指南广泛推荐的双联抗血小板方案,GLOBAL LEADERS研究所采取的PCI术后单用替格瑞洛抗血小板治疗是一次重要的创新尝试。
2018 ESC公布的GLOBAL LEADERS研究是一项大型前瞻性、多中心、随机、开放标签的优效性研究,共在欧洲、北美、南美及亚太地区的130个研究中心纳入15968名拟接受PCI的ACS或稳定性冠心病(SCAD)患者,旨在探讨与标准抗血小板治疗方案相比,PCI术后替格瑞洛与阿司匹林合用一个月,其后替格瑞洛单药长期治疗的方案是否能改善冠心病支架置入术后患者的长期预后。所有患者接受Biolimus A9药物洗脱支架,术中使用比伐卢定,然后1:1随机分配到两组:或者接受替格瑞洛90mg bid合用阿司匹林100mg qd 1个月,其后替格瑞洛单药治疗至术后24个月;或者接受标准抗血小板药物对照治疗,即ACS患者接受阿司匹林100mg qd与替格瑞洛90mg bid治疗12个月,SCAD患者接受阿司匹林100mg qd加氯吡格雷75mg qd治疗12个月,之后均以阿司匹林单药治疗至术后24个月。主要研究终点为全因死亡或非致死性新发Q波心梗;关键次要安全终点是BARC定义的3或5级出血事件。
研究结果显示,随访2年时,替格瑞洛单药治疗组的主要终点发生率(3.81%)低于对照组(4.37%),但差异不具显著性(RR=0.87,95% CI, 0.75~1.01,P=0.073);两组全因死亡率分别为2.81%和3.17%(RR=0.88,95% CI,0.74~1.06),非致死性心梗发生率分别为1.04%和1.29%(RR=0.8,95% CI,0.60~1.07),安全性终点发生率分别为2.04%和2.12%(RR=0.97,95%CI,0.78~1.2,P=0.77)。界标分析表明,随访至1年时,替格瑞洛单药治疗组的主要终点事件发生率显著低于对照组(1.95% vs. 2.47%,RR 0.79,95% CI,0.64~0.98),但在12~24个月随访期间,两组的主要终点事件发生率则非常接近(1.86% vs. 1.90%),提示替格瑞洛单药治疗的获益主要体现在PCI术后第一年内。
尽管GLOBAL LEADERS研究虽然没有达到主要终点,但是我们应该看到,第二年随访期间对参与者对研究策略的依从性下降,可能影响了对优效性的评估。此外,对照组中不同人群采用不同DAPT方案,使得对研究结果的解读更加复杂,增加了许多不确定性。
尽管GLOBAL LEADERS研究没有达到主要终点,也不足以改变目前的临床实践。但意义重大,该研究首次探索PCI术后患者长期单用替格瑞洛抗血小板治疗。在支架置入后先采用1个月替格瑞洛联合小剂量阿司匹林的DAPT,随之采用一种强效ADP受体抑制剂进行长期单药抗血小板治疗,挑战了阿司匹林在支架植入术后的基石地位,这种方案是否可以作为优选策略,非常值得进一步研究证实。