科研新发现：休眠的肿瘤细胞为何复苏？

肿瘤的转移复发对于医学科研狗来说一定不是一个陌生的话题，事实上大多数的癌症患者死于扩散到不同组织后复发的肿瘤，而不是死于原发肿瘤。在对原发肿瘤进行成功的治疗之后，已经扩散到其他部位的肿瘤细胞会进入休眠状态，保持其活力但不增殖。在乳腺癌和前列腺癌中，肿瘤细胞甚至可以休眠数十年，临床检查甚至无法检测到它们的存在。一直以来，科学家们对这些休眠的肿瘤以及它们如何复苏也知之甚少，这也影响了人类应对肿瘤转移复发的策略。

2018年大名鼎鼎的冷泉港实验室在《Science》发表的一篇论文拓展了我们的对休眠细胞如何复苏的认识。在文章中，作者谈到流行病学的调查发现炎症与休眠期的乳腺癌复发风险增高有关，吸烟导致肺部炎症，也会导致肺癌复发的风险增加。炎症通常由中性粒细胞介导，中性粒细胞又被在实验中发现在与肿瘤细胞的唤醒非常相关。中性粒细胞有一个特殊的功能就是能够将其自身的DNA、组蛋白和其他蛋白质一起释放到细胞外，形成一个叫“中性粒细胞胞外陷阱（NETs）”的网状结构，这种结构是具有相关细胞毒性蛋白和蛋白酶的DNA支架，这个网状结构具有能够杀死病原体的功能，也参与一些自身免疫性疾病。

新的研究表明，持续的肺部炎症会在休眠的肿瘤细胞周围形成NET，NET可以促进肿瘤转移，但机制不明。研究人员通过实验发现不管是用烟草烟雾还是鼻腔滴入脂多糖（LPS）的方式都可以诱导持续肺部炎症和NETs的形成，将休眠的肿瘤细胞转化为侵袭性的肺转移肿瘤。

而抑制NETs的形成或者消化NETs的DNA支架可以阻止小鼠模型中乳腺癌和前列腺癌细胞的生长转移。在NETs中存在两种蛋白酶：中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase,NE）和基质金属蛋白酶9（matrixmetalloproteinase 9, MMP9），这两种酶可以与细胞外基质的组织一种被叫做层粘连蛋白的蛋白相互作用，先是NE，然后是MMP9，它们依次对层粘连蛋白进行顺序切割后会改变蛋白构象，暴露出一种新表位，这种新的表位会通过FAK/ERK/MLCK/YAP通路激活休眠的肿瘤细胞，从而开始增殖。研究人员用针对被NET重构后的层粘连蛋白的抗体，阻止或降低了小鼠模型中炎症介导的休眠肿瘤细胞复苏。研究人员猜想靶向NETs及其下游的效应物可以降低肿瘤患者的复发风险。

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从以下20个热点入手，每天给大家分享干货：

1	miRNA非经典机制	11	肠道菌群
2	lncRNA的10种机制	12	细胞自噬
3	circRNA	13	细胞焦亡、铁死亡
4	单细胞测序	14	间充质干细胞
5	转录因子	15	肿瘤干细胞
6	可变剪接	16	外泌体
7	SNP	17	氧化应激
8	泛素化修饰	18	调节性T细胞
9	组蛋白修饰	19	RNA甲基化修饰
10	蛋白激酶和磷酸酶	20	肿瘤微环境

而这些研究方向参与疾病发生发展过程的分子机制，可以归纳总结为一下几类研究：

①分子（DNA、RNA、蛋白质、小分子）的表观遗传修饰；

②分子拷贝数的表达变化差异；

③RNA分子的剪接加工、出核、细胞组织水平的时空变化研究；

④特殊的一群细胞类型研究、细胞通讯微环境研究；

⑤具有临床应用潜力的新技术（CRIPSR）或者载体（膜结构、细胞等）；

⑥关注细胞生理学现象：自噬、凋亡、线粒体失功等；