菠萝说除此之外，每期文末的小测试和赠书活动依旧，欢迎大家踊跃参加。上一期的获奖读者是李嘉域和北方的狼，恭喜二位。 今天第十五期，我们来聊聊CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的应用。
文| 菠萝 最近大家都在谈免疫药物，其实靶向药物也取得了很大的进步，预计到2022年，全球销售额最高的前6名抗肿瘤药中，3个是免疫药，3个是靶向药物，平分天下。 其中最热门的靶向药之一，就是CDK4/6抑制剂。 顾名思义，CDK4/6抑制剂是针对CDK4和CDK6两个蛋白的靶向药物。 CDK4/6是对细胞生长非常重要的基因，控制着“细胞周期”。“细胞周期”是指细胞完成分裂，包括DNA复制的整个过程。对于癌细胞来说，经过一个细胞周期，一个坏细胞就变成了俩坏细胞。 研究发现，很多癌细胞非常依赖CDK4/6，就像汽车跑需要发动机一样。如果没有这俩蛋白，这些癌细胞无法正常生长，甚至可能会死亡，因此开发针对它们的靶向药物成为很多药厂的重点项目。 有些公司成功了！ 目前已经有三个这类药物上市，Palbociclib（哌柏西利，商品名：爱博新）已经率先在中国上市，而另外两个Ribociclib和Abemaciclib也在欧美上市了。 从生物学和试验数据看，这类药物最终有机会帮助多种肿瘤患者。但目前在临床上数据最多，前景最明朗的，还是针对乳腺癌，准确来说，是激素受体阳性而HER2阴性（HR HER2-）的乳腺癌。 这类乳腺癌是最常见的一种，占了所有乳腺癌的70%以上。在这些患者中，CDK4/6抑制剂辅助内分泌治疗，展现了比以往更好的疗效。 为啥CDK4/6抑制剂在HR 乳腺癌里效果好呢？ 这背后的生物学有点复杂，咱们试试捋一下。 刚才说了，在癌细胞中，CDK4/6就像发动机，推动着细胞生长。但车要跑起来，光有发动机不行，还得有汽油。 如果CDK4/6是发动机，那细胞内的汽油是啥？是一类叫Cyclin的蛋白，其中最重要的是CyclinD。在CyclinD蛋白水平很低的时候，CDK4/6蛋白没啥活性，癌细胞也不会快速分裂。而一旦CDK4/6蛋白结合了CyclinD蛋白，就像发动机有了油，被真正启动，从而推动癌细胞生长。 这和HR 乳腺癌有啥关系呢？ 因为HR 乳腺癌特别依赖CDK4/6这个发动机！ 上一篇文章讲过，内分泌疗法对HR 乳腺癌效果比较好，其中重要机理之一就是内分泌疗法能降低CyclinD的表达，从而调低CDK4/6活性！ 如果有靶向药物直接抑制CDK4/6，就能配合内分泌疗法，形成上下夹击之势（内分泌疗法控制CyclinD，而靶向药物控制CDK4/6），进一步阻断这个信号，从而诱导癌细胞停止生长。 画个图就清楚一些了。
这个理论已经被临床试验所证实了。 比如，在用于一线治疗的时候，和安慰剂相比，哌柏西利配合内分泌药物来曲唑，把患者的无进展生存期从14.5个月提高到了24.8个月，整整增加了10个月以上。 同时，哌柏西利 来曲唑的有效率也更高，疾病控制率超过84%，其中约有55%的患者肿瘤显著缩小。相比而言，对照组的疾病控制率是71%，肿瘤缩小比例是44%。 另一个重要发现，是通过分析，研究者发现CDK4/6抑制剂对这类乳腺癌是广泛有效的。 无论患者身体状况如何，无论年龄如何，无论以前是否接受过化疗，在使用来曲唑治疗的时候加入哌柏西利都能有所帮助。 CDK4/6抑制剂用于二线治疗也有效果。 虽然HR 乳腺癌患者对一线内分泌治疗响应不错，但一段时间以后可能出现耐药。这些耐药的癌细胞经常是因为找到了别的途径，包括新的基因突变，来绕过药物的抑制作用。 这时候就需要换二线治疗了。 最常用的二线治疗药物之一是氟维司群，一种作用机理相对特别的内分泌药物。一部分患者会响应这个药物，但整体效果依然不够理想，患者中位无进展生存期通常不到4个月。 咋办呢？ 研究发现，很多耐药的乳腺癌细胞依然依赖CDK4/6！于是很自然的，科学家开始尝试把CDK4/6抑制剂加入二线治疗。 确实有进步。 在三期大型双盲临床试验中，和对照组（安慰剂 氟维司群）相比，哌柏西利 氟维司群把患者的无进展生存期从3.8个月提高到了9.2个月，翻了超过一倍。 疾病控制率哌柏西利 氟维司群是34%，对照组是19%。 当然，这数据看起来没有一线治疗的时候漂亮，因为我们对付的是已经对很多药物耐药的患者。这时的癌细胞已经进化，非常难搞。 和一线治疗情况类似，这种情况下哌柏西利依然是广泛有效的。无论患者年龄如何，无论癌细胞转移到哪里，无论以前是否接受过化疗，无论以前使用过多少药物，在使用氟维司群的时候加入哌柏西利都能有所帮助。
所以，无论是用于一线还是二线治疗， CDK4/6抑制剂的价值都被大规模临床试验所验证，毫无疑问会改变HR 乳腺癌患者的标准治疗方案。 当然，CDK4/6抑制剂也是有副作用的。比如可能降低白细胞数量，还有可能出现乏力，腹泻等。但这些副作用通常并不特别严重，而且是可逆的。发现问题后，及时减少药物剂量或暂时停药，就可以恢复正常。 任何抗癌治疗都是风险和受益的平衡。目前数据显示，HR 乳腺癌患者使用CDK4/6抑制剂，是利大于弊的。 哌柏西利联合来曲唑 VS安慰剂联合来曲唑 但CDK4/6抑制剂的未来舞台可不只是乳腺癌。 从生物学上讲，很多其它癌细胞的生长也都离不开CDK4/6。目前很多临床试验正在测试CDK4/6抑制剂在其它肿瘤类型里的效果。有些已经开始看到积极结果，包括脂肪肉瘤（尤其是CDK4基因扩增亚型），套细胞淋巴瘤（尤其是CCND1基因易位亚型），非小细胞肺癌（尤其是KRAS突变亚型）等。 目前的难点，在于药物对不同患者的效果差异特别大。比如，在脂肪肉瘤试验中，多数患者并不响应，但有一位患者的肿瘤却完全消失了！ 下一步的研究重点，就是如何寻找生物标记物，来预测靶向药对哪些患者效果最好。 新药层出不穷，一定会有越来越多癌症被变成慢性病。 致敬生命！
参考文献： 1.Palbociclib and Letrozole in AdvancedBreast Cancer. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936 2.Palbociclib in Hormone-Receptor–PositiveAdvanced Breast Cancer. N Engl J Med 2015; 373:209-219. 3.Progression-Free Survival Among PatientsWith Well-Differentiated or Dedifferentiated Liposarcoma Treated With CDK4Inhibitor Palbociclib. AMA Oncol. 2016;2(7):937-940.
追更有礼 每期文末，菠萝都会出一道关于乳腺癌知识的测试题，作为下一期内容的预告，也会在下一期公布答案。我们将随机选出评论区留言回答正确的两位读者，赠予菠萝科普书一本。
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