肺栓塞患者如何选择抗凝药物？没有你想的那么难！

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抗凝药的选择一直是临床医生关注的重点，来听听权威专家的建议！

报道专家｜复旦大学附属华山医院呼吸科

李圣青教授 董樑教授（代讲）

整理｜Cosine

来源｜医学界呼吸频道

临床中多种多样的抗凝药物名称是否让你头大？

具体该怎么选择是不是更让人迷惑不已？

11月17日，厦门召开的ISRD&ATS联合会议2018暨中国肺癌防治联盟肺癌高峰论坛上，来自复旦大学附属华山医院呼吸科的董樑教授就“如何选用抗凝药”做了精彩分享。让我们一起来听听董教授讲了哪些临床实用干货。

Fig 0.1. 董樑教授会议报道照片

现有抗凝药物的特点

临床工作中，我们根据患者病情选择具体药物之前，需要对现有抗凝药物的主要特点有很好的把握。

根据抗凝的靶位，抗血栓形成的药物可以分为两类：抗血小板和抗凝药物。

抗凝药物的发展轨迹：从多靶点向单靶点转化。目前抗凝药物又可根据使用方式分为：直接口服类和胃肠外抗凝药。

Fig 1. 抗血小板和抗凝药物主要药品

 

直接

口服抗凝药物的排泄特点和用法

Fig 2.直接口服抗凝药物的排泄特点和用法

普通肝素的使用较为麻烦，需要根据APTT严密监控的结果控制剂量。

Fig 3.APTT与普通肝素用量的调整

 

其他

常用的胃肠外抗凝药物

Fig 4.其他常用抗凝药物

 

以下几点必须注意：

1.低分子肝素由肾清除，肾功能不全者慎用；

2.磺达肝葵钠对于中度肾功能不全者（肌酐清除率30-50 ml/min），剂量减半。对于重度肾功能不全者（肌酐清除率<30 ml/min），禁用；

3.有严重肾功能损害者（肌酐清除率<30 ml/min）、严重肥胖者，推荐应用普通肝素。

目前常见的抗凝治疗模式有三类

1.磺达肝葵钠/低分子肝素/肝素初始抗凝至少5天，同步桥接，华法林，控制INR 2.0-3.0，至少3月；

2.磺达肝葵钠/低分子肝素/肝素初始抗凝至少5天，序贯转换，达比加群150 mg，bid；

3.单药强化：利伐沙班，前三周15 mg，bid，随后20 mg，qd。

 

急性肺栓塞抗凝药的规范化选择

在熟悉了常用的抗凝药的特点和使用方法后，让我们看看在急性肺栓塞（PE）中应该如何实际运用与选择。

首先需要进行个体化评估，主要有四个方面^[1]：

（一）出血风险：分高中低度；

（二）静脉血栓栓塞（VTE）复发风险：特发性VTE、复发性VTE、有无原发危险因素、继发危险因素是否持续存在、活动期肿瘤、残余血栓、D-二聚体水平持续升高；

（三）合并症与基础疾病：高龄、肝肾功能损害、血小板降低、冠心病、消化道出血、妊娠、恶性肿瘤、围手术期；

（四）合并用药与患者意愿 ：抗血小板药物、NSAIDs、患者意愿（经济能力、药物可获得性、用药习惯）。

对于普通PE患者

要评估出血风险的三大类危险因素：

1.患者因素：年龄>75岁^[2]，既往出血史、卒中史，近期手术史，频繁跌倒，嗜酒，贫血；

2.合并症：恶性肿瘤、转移性肿瘤，肝肾功能不全，血小板减少，糖尿病；

3.治疗相关因素：抗血小板治疗中，抗凝药物控制不佳，非甾体抗炎药物使用中。

 

目前最新研究发现对于75岁以上患者，新型口服抗凝药物（NOACs）较传统治疗显著降低了VTE复发和大出血风险^[3]。但在肾功能不全（肌酐清除率≤50 ml/min）患者中，两类药物疗效和安全性相当^[3]。

对于肝肾功能不全患者抗凝药物的选择可以借鉴图5。

Fig 5.肝肾功能不全者抗凝药物选择

对于PE合并妊娠、备孕或哺乳期患者

Fig 6.妊娠期抗凝药物使用

 

使用时应注意：

1.初始抗凝首先皮下注射低分子肝素，分娩前12 h停用；

2.妊娠合并急性肺栓塞，抗凝疗程至少3个月。华法林不经过乳汁代谢，产后可给予低分子肝素重叠华法林治疗。

 

对于PE合并冠心病患者

1.优先推荐华法林、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。

2.合并急性冠脉综合征（ACS）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者，推荐短期三联治疗（阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝药物），然后双联治疗一段时期（口服抗凝药物 抗血小板药物）。两联或三联治疗时应评估患者出血风险。

 

对于PE合并血小板减少患者

1.血小板（Plt ）计数迅速或持续下降> 50%，或计数< 100*10^9 /L，应立即停用普通肝素，一般停用10 d内计数开始恢复。

2.如果诊断肝素诱导的血小板减少症（HIT）：

（1）立即停用普通肝素或低分子肝素，更换为阿加曲班或比伐卢定；

（2）磺达肝葵钠与华法林重叠至少5天，直到达到目标INR。

 

Fig 7.其他影响因素的患者选择药物的方法

对于PE合并肿瘤患者

我们首先要掌握PE合并肿瘤患者的疾病特点：

1.合并癌症的患者VTE复发风险显著增高；

2.大出血及早期抗凝药停药率高。

 

抗凝方案的推荐：

低分子肝素优于华法林和NOACs。未使用低分子肝素者，华法林和NOACs均可用，推荐不分先后^[4]。

 

其中合并恶性肿瘤者：

抗凝药物选择：低分子肝素>肝素>华法林>磺达肝葵钠=达比加群=利伐沙班=阿哌沙班。

注意：

1.肾功能正常者，起始抗凝优选低分子肝素而非肝素；

2.长期抗凝优选低分子肝素而非华法林（通常3-6个月）。

围手术期抗凝药物的选择与具体使用

传统抗凝药

术前停药：根据半衰期长短决定术前停药时间。常用药物术前停药时间如下：

华法林术前5天停药（半衰期：36-42 h）；普通肝素术前4-6 h（半衰期0.5-2 h）；低分子肝素术前24 h（半衰期3-5 h）^[5].

术后恢复给药：华法林术后12-24 h且充分止血时恢复；低分子肝素在低出血风险手术推荐术后24 h恢复剂量，高出血风险手术推荐术后48-72 h恢复；普通肝素参照低分子肝素的给药时间。

新型口服抗凝药物（

NOACs）

Fig 8.NOACs术前停药时间

 

术后恢复抗凝的时间：

1.可以立即且完全止血的干预措施：术后6-8 h恢复NOACs，同时适用于脊髓/硬膜外麻醉（无损伤）或腰穿（脑脊--液清亮、无出血）；

2.大部分外科手术：推荐制动手术术后，完全止血6-8 h后使用预防或中等剂量的低分子肝素，术后48-72 h再重启NOACs。

 

四句精髓总结:

1.现有口服及胃肠外抗凝药各有对应靶点和特有的代谢特点与用药模式；

2.急性肺栓塞抗凝药物的选择围绕评估患者的出血风险、合并症与基础疾病、合并用药和或者意愿进行综合决策；

3.合并肿瘤的急性肺栓塞患者首选低分子肝素，次选华法林或NOACs；

4.围手术期抗凝药物选择需评估药代动力学特性以及血栓和出血风险。

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参考文献：

1.中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组.《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》.2018

2.Lopez-Jimenez, et al. Haematologica 2006;91:1046-1051

3.Geldhof V,et al. Thrombosis Journal. 2014;12:21

4.Kearon C, et al. Chest, 2016;149(2):315-352.

5.Douketis JD, et al. Chest. 2012;141(2.Suppl):e326S-350S