抗血小板治疗和血运重建术是挽救急性冠状动脉综合征(ACS)患者生命、减少再发缺血事件风险、改善患者远期转归的重要措施。作为ACS重要的血运重建方法之一，在经皮冠状动脉支架置入术(PCI)过程中对血管壁造成损伤，使胶原暴露，血小板活化、聚集并黏附在损伤局部等因素均促使支架内血栓形成，可能造成PCI功亏一篑。故强化血小板治疗是PCI成功的重要保障。氯吡格雷联合阿司匹林的双联口服抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy, DAT)是ACS和(或)PCI术后预防血栓事件的基石。但部分患者经常规治疗后仍发生一些严重的并发症，如复发性心肌梗死(MI)、支架内血栓、卒中，甚至死亡。为降低主要心血管不良事件(MACE)的发生率，临床医师积极寻找解决方法，如增加氯吡格雷剂量，或联合应用作用机制不同的抗血小板药物，甚至换用新型抗血小板药物以优化抗血小板治疗。本文主要就口服DAT和三联口服抗血小板治疗(triple anti-platelet therapy，TAT)在ACS患者中的治疗进展做一概述。
阿司匹林是抗血小板治疗的基础药物，也是第1个被证实能减少冠心病患者PCI术后缺血事件的口服抗血小板药物。氯吡格雷为血小板二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂，可选择性与P2Y12受体结合，不可逆性抑制ADP介导的血小板活化。与单用阿司匹林相比，氯吡格雷联合阿司匹林的DAT方案明显降低PCI术后9～12个月心血管死亡、非致死性MI或靶血管再次血运重建(revascularization，VR)发生率[2]。冠心病患者，包括高危(如急性ST段抬高型MI)患者，在溶栓、阿司匹林及其他常规药物治疗的基础上加用氯吡格雷，较安慰剂组显著降低梗死相关动脉闭塞和再发MI的发生率，而TIMI定义的严重出血和颅内出血等主要出血事件并未明显增加[3]。
随着氯吡格雷的不断应用和新研究结果的陆续公布，临床医师和研究人员发现氯吡格雷存在自身局限性[4]：前体药物无药物活性、延迟起效、与P2Y12受体不可逆结合及高度异质性等。某些患者应用常规剂量达不到预期的抗血小板作用，严重者可发生支架内血栓、再次MI甚至死亡[1]。
血小板反应多样性(variability of platelet response，VPR)是指不同个体对抗血小板药物治疗反应存在差异。尤其是抗血小板治疗后血小板高反应性(high on-treatment residual platelet reactivity，HRPR)，即抗血小板药物对的血小板活性存在抑制不足，这与支架内血栓等主要缺血事件有关。除对心血管危险因素等临床因素积极干预外，通过基因检测和血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性，并据此调整治疗方案，可能是高危患者减少HRPR和提高安全性的方法之一[5]。
氯吡格雷抗VPR或HRPR的原因之一是氯吡格雷为前体药，经肠道吸收后约85%～90%直接被酯化为无活性产物，仅5%～10%通过肝细胞CYP代谢成为活性药物。因此，CYP特别是CYP2C19，在氯吡格雷的活化过程中起至关重要的作用。对于急性MI患者，一方面携带CYP2C19功能丢失等位基因者较携带野生型等位基因者，血浆氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低，即抑制血小板聚集作用严重不足，进而支架内血栓等MACE发生率明显升高[6]；另一方面携带CYP2C19功能获得等位基因者相比携带无功能或功能缺失等位基因者，致命性或颅内出血等PLATO研究定义的主要出血事件的发生率较高[7]。但也有研究提示CYP2C19功能等位基因缺失与否与ACS患者的心血管性死亡、致死性MI等终点事件发生率无明显关联[8]。可能因VPR由多因素决定，CYP2C19基因多态性在氯吡格雷抗VPR中约占12%的归因效度，仅能部分解释这一现象[5]。
血小板功能检测可了解个体对抗血小板治疗的反应性。光学比浊法和VerifyNow P2Y12检测方法分别是国内外常用的血小板功能检测方法。光学比浊法是最经典的血小板功能检测方法，因价格低廉且对设备要求较低而易于推广，但其血样处理及检测过程较为繁琐、缺乏标准化流程。VerifyNow P2Y12方法因简单快速、具有标准化操作方法及结果重复性好而常被欧美共识所采纳，但因费用昂贵难以在国内普及。Breet等[9]评估多种检测方法对临床结局的预测能力，发现包含光学比浊法和VerifyNow P2Y12法在内的4种常用检测方法与缺血性终点事件仅中度相关，任何检测方法均与TIMI定义的出血事件无明显相关性。目前血小板功能检测方法繁多且标准不统一，其临床价值还不明确。
目前CYP2C19基因型检测和血小板功能检测的临床应用价值有待进一步研究，国内外指南均不常规推荐[5,10]。为降低再发心肌缺血、支架内血栓等不良事件的发生率，对血栓高危患者建议增加氯吡格雷剂量[10]。Mehta等[11]研究发现双倍剂量氯吡格雷(150 mg/d)较常规剂量明显降低PCI术后7 d内的MACE或支架内血栓发生率。Price等[12]研究提示双倍剂量的氯吡格雷较常规剂量显著降低了HRPR，但未能降低PCI术后6个月的心原性死亡、非致死性MI及支架内血栓的发生率。Mega等[13]研究表明，携带CYP2C19功能缺失等位基因纯合子患者，即使将氯吡格雷维持量提高至4倍常规剂量(300 mg/d)仍无法获得有效的血小板抑制效果。
故为减少缺血性事件发生率，临床医师对高危患者除进行上述检测外，常常根据个人经验联合应用作用机制不同或更换作用更强的新型抗血小板药物。
西洛他唑是选择性磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂，通过提高细胞内环一磷酸腺苷含量而发挥多效性的血管保护作用，如抑制血小板聚集和内皮细胞黏附因子的表达，抑制平滑肌细胞增殖、迁移及基质合成，以及调节血脂等多种生物学作用。因不干扰血管内皮合成前列环素，还具有扩张动脉的作用。
西洛他唑在外周动脉疾病中常用于预防术后再狭窄和VR的发生率[14,15]。因其具有扩张动脉的作用而有效缓解间歇性跛行患者的疼痛症状、增加步行距离[16]。西洛他唑可延缓甚至逆转颈动脉内中膜厚度的增长，同时改善血脂异常[17]，能够预防卒中的复发，而出血风险低于阿司匹林[18]。但上述研究集中于亚洲人群，西洛他唑在外周动脉疾病和卒中指南中的推荐等级次于氯吡格雷[19,20]。
在冠心病方向的研究提示西洛他唑联合常规剂量的氯吡格雷和阿司匹林的TAT方案，与双倍剂量氯吡格雷(150 mg/d)联合常规剂量的阿司匹林相比，强化了血小板抑制作用，降低了氯吡格雷反应不良患者的比例，TIMI定义的主要和次要出血未明显增加[21]。西洛他唑联合氯吡吡格雷和阿司匹林的TAT方案与目前单用后两者的DAT方案相比，可明显降低PCI术后支架晚期管腔丢失程度、内膜增生体积及支架再狭窄的发生率，进而降低术后远期的靶血管VR的风险[22]。对高危患者的亚组分析发现：TAT方案对女性、伴有糖尿病或其他血管病变、长段支架(≥30 mm)、小血管病变(直径≤2.75 mm)的患者获益更大[23]。荟萃分析证实对PCI术后血栓高风险的患者，在常规DAT基础上加用西洛他唑可显著减低PCI术后患者远期MACE、靶病变及靶血管VR及的发生率，而出血事件的风险并未显著增加[24]。
2013年抗血小板治疗中国专家共识[5]指出：支架血栓发生者应用DAT基础上加西洛他唑可能有效。但2014年欧洲心脏病学会和2013年美国心脏病学学会/美国心脏协会的急性MI指南均未对西洛他唑作相关推荐[10,25]。联合西洛他唑的TAT方案对PCI术后患者的获益和出血、头痛及心悸等安全性问题仍有争议[26]。
替格瑞洛是新型P2Y12受体抑制剂，是目前唯一被证实在阿司匹林基础上，进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物[27]，通过P2Y12受体和腺苷双重途径发挥作用。替格瑞洛的优势在于本身为活性药物、无需生物转化、药物代谢不受基因影响、无需基因检测来个体化用药，快速起效及可逆性抑制血小板功能；同时具有舒张血管、增加冠状动脉血流速度的作用[4,7,27,28,29,30,31]。
PLATO研究[27]是比较替格瑞洛和氯吡格雷疗效的头对头大规模的随机对照Ⅲ期临床试验，结果显示，在ST段抬高型或非抬高型急性MI患者中，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛治疗组1年后的心血管病死亡、MI和卒中组成的复合终点显著降低，绝对风险的降低在治疗早期即开始显现，并在为期1年的治疗期中持续存在。RESPOND研究[29]借助血小板功能检测证实，对氯吡格雷应答者改用替格瑞洛后可增强抗血小板效应，无应答者改用替格瑞洛后达到预期抗血小板效应。Rai等[32]对1例严重冠状动脉病变合并反复支架内血栓的患者行血小板功能检测，证实存在氯吡格雷HRPR，行CYP2C19基因检测证实为功能丢失等位基因纯和基因型，致血浆氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低，患者改换替格瑞洛后随访18个月未发生相关MACE。
PLATO研究[27,33]还提示无论是PLATO、TIMI定义的主要出血、GUSTO定义的严重出血，还是冠状旁路移植术后相关的出血，以及致命性出血和输血的发生率，在替格瑞洛组与氯吡格雷组差异无统计学意义。
鉴于目前文献提示应用替格瑞洛治疗后的心血管获益明显高于氯吡格雷，且较氯吡格雷有较高的长期成本效益收获，2014年欧洲心脏病学会心肌血运重建指南推荐替格瑞洛是中高危ACS患者优先推荐(与氯吡格雷相比)的一线口服抗栓药[10]。
替格瑞洛也存在自身局限性。替格瑞洛的药代动力学仍受基因多态性的影响，其中包括CYP3A4，但尚未发现相关基因多态性影响替格瑞洛对ACS患者的临床预后[34]。研究还发现ACS患者PCI术后30 d，联合替格瑞洛的DAT方案下仍有13.3%的患者存在HRPR：替格瑞洛还与β受体阻滞剂等药物存在相互作用。虽然PLATO研究提示替格瑞洛不增加总体主要出血发生率，但非冠状动脉旁路移植术和非手术相关的主要出血的发生率较氯吡格雷组更为常见，特别要警惕致死性颅内出血风险[27]；呼吸困难、心律失常(如窦性心动过缓和室性停搏)及因不良事件而停药的发生率也高于氯吡格雷组[27]。我国是心脑血管疾病和慢性呼吸道疾病大国，慢性病患者数量庞大，相关经济负担日益加重，而替格瑞洛在单药费用方面较氯吡格雷昂贵。但目前缺乏我国冠心病患者服用替格瑞洛的不良反应发生率和依从性等问题研究数据。
虽然阿司匹林联合氯吡格雷的口服DAT方案是ACS患者抗血小板的标准治疗，但此方案治疗下部分患者仍发生支架内血栓等缺血性事件，加入第3种抗栓药或改换新型P2Y12受体拮抗剂可能提供额外的获益。研究证实ACS患者PCI术后更改DAT方案比较常见，主要是从氯吡格雷改为新型抗血小板药物，这一转变虽然减低了缺血事件的发生率，但增加了BARC定义的出血事件[35]。鉴于出血等并发症不但延长住院时间还可增加短期和长期MACE发生率，结合静脉抗血小板(如Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂)或抗凝(如肝素、比伐卢定)药物在PCI围手术期的广泛应用，以及患者的自身情况等因素，选择联合替格瑞洛的DAT或联合西洛他唑的TAT方案时需常规评估出血和缺血风险。虽然PLATO研究推动了抗血小板治疗策略的改变，但其亚组分析的结论仍存争议，随着新的临床试验结果的陆续揭晓，是否在ACS患者中广泛推广替格瑞洛尚需深入探讨。而联合西洛他唑的TAT方案对PCI术后患者的临床获益证据多来源于东亚人群，临床应用也多来源于临床医师的经验，临床获益目前尚无充分证据。目前缺少在亚洲人群中直接比较上述2种抗血小板方案优劣的临床试验。考虑到东西方人群的疾病谱和危险因素等因素存在差异，为改善对ACS患者的管理模式、提高效益成本比及优化资源配置，进行基于中国人群的研究数据对于我国临床实践的指导价值显得更为重要。
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