| 【摘要】：背景 氯吡格雷在经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneouscoronaryintervention，PCI）术后的应用可明显降低支架血栓的发生率，显著改善冠心病患者的预后，现已做为PCI术后标准抗血小板治疗的重要药物之一。但由于不同个体对氯吡格雷反应性的差异导致在4%-30%的患者并未达到预期的抗血小板效果，应用氯吡格雷后血小板反应性仍然较高，这种对氯吡格雷呈现低应答（Clopidogrellow-responder，CLR）或者无应答（Clopidogrelnon-response，CNR）的现象称为氯吡格雷低反应或氯吡格雷无反应，统称为氯吡格雷抵抗（Clopidogrelresistance，CR）。目前学者们将临床上患者对氯吡格雷呈现出不同应答状态的现象称之为氯吡格雷反应多样性（Clopidogrelresponsediversity，CRD）。氯吡格雷抵抗的患者支架血栓以及主要心血管不良事件（Majoradversecardiovascularevents，MACE）事件的发生率相对较高。因此，氯吡格雷反应多样性已成为临床关注的焦点。显然，如果能提前预测CRD的发生并通过调整药物剂量或者改用其他抗血小板药物的方式进行干预，将可能极大的改善CR患者PCI术后的预后及转归。所以，明确CR的影响因素对于预测其发生具有重要意义。然而目前，CR的发生机制尚不清楚，影响因素众多。 氯吡格雷是一种药物前体，本身无抗血小板作用，需经过细胞色素P450（CytochromeP450，CYP450）将其转化为活性代谢产物才能实现其血小板抑制效应。CYP2C19作为CYP450同工酶家族中的关键成员参与了氯吡格雷的代谢，近些年备受关注，其基因多态性是决定CRD的重要因素，在亚洲人群中几乎100％的氯吡格雷弱代谢者主要归因于编码CYP2C19酶的基因位点突变。而冠心病患者往往还同时存在糖尿病、高血压、心衰等多种心血管危险因素，临床研究显示这些因素的存在同样会一定程度影响抗血小板药物对血小板活性的抑制。国内外已有的研究主要集中于单一基因突变位点或单一临床危险因素与氯吡格雷反应性的相关性，CYP2C19存在多个基因位点突变和不同组合，临床上存在多重危险因素，因此探讨各种基因突变组合和多重危险因素在预测CR发生中的权重和协同作用对指导临床用药有重要意义。 目的 本研究通过比较不同患者CYP2C19基因多态性、冠心病危险因素与CRD的相关性以及CRD与冠心病患者PCI术后预后的相关性，明确CYP2C19基因多态性与冠心病多种危险因素在预测CR发生中的权重以及二者是否具有协同作用，并进一步揭示CR对接受PCI治疗的冠心病患者预后的影响，以期为如何开展氯吡格雷个体化抗血小板治疗提供一定的理论基础。 方法 连续入选2010年11月至2011年5月于西心内科住院行PCI术治疗的冠心病患者共145例，所有患者均给予氯吡格雷300mg负荷剂量，75mg维持剂量，负荷剂量7天后抽血进行血小板反应性指数（Plateletreactivity index，PRI）及CYP2C19基因型检测。 1.血小板反应性检测：流式细胞仪检测血管舒张因子刺激酸磷蛋白（Vasodilator-stimulated phosphoprotein，VASP）磷酸化水平，通过计算PRI，以PRI≥50%定义为CR。 2.CYP2C19基因多态性检测：通过基因芯片技术检测入选患者的CYP2C19的基因型，根据第681号及第636号碱基对等位基因功能缺失，分为野生型*1/*1（681GG/636GG）、突变杂合型*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）和突变纯合型*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）。 3.利用方差分析比较不同基因型间PRI的差异，利用logistic多元回归分析CYP2C19的基因型，2型糖尿病、高血压、年龄等冠心病危险因素与CR的相关性。 4.观察CR组与氯吡格雷反应组之间MACE与次要临床终点事件的发生率。MACE包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶病变血运重建；次要临床终点事件包括：支架血栓形成、脑卒中、大出血（TIMI定义）。 结果 1.检测出PRI≥50%的患者31例，其所占比例约为20.67%，PRI＜50%的患者114例，所占比例约为：79.33%。 2.筛查出患者CYP2C19基因型分布为： 携带野生型等位基因[*1/*1（681GG/636GG）]的患者57例，所占比例约为39.31%； 携带突变杂合型等位基因［*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）］的患者69例，所占比例约为47.59%；其中携带*1/*2（636GG/681GA）等位基因的患者61例，所占比例约为42.07%；携带*1/*3（636GA/681GG）等位基因的患者8例，所占比例约为5.52%。 携带突变纯合型等位基因[*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）]的患者19例，所占比例约为 13.1%；其中携带*2/*2（636GG/681AA）等位基因的患者13例，所占比例约为8.97%，携带*2/*3（636GA/681GA）等位基因的患者4例所占比例约为2.76%，携带*3/*（3636AA/681GG）等位基因的患者2例所占比例约为1.38%。 3.不同基因型之间PRI比较结果显示：野生型、突变杂合型、突变纯合型之间PRI比较为：（43.73±7.08）vs（45.20±7.14）vs（49.67±4.91）。野生型与突变纯合型比较，P=0.001，突变杂合型与突变纯合型比较，P=0.013，有统计学意义，野生型与突变杂合型比较，P=0.234，无统计学意义。不同基因型之间CR发生率比较结果显示：野生型、突变杂合型、突变纯合型之间CR发生率比较为：17.54%vs20.29%vs36.84%，野生型与突变纯合型比较，P=0.016，突变杂合型与突变纯合型比较，P=0.028，有统计学意义，野生型与突变杂合型比较，P=0.419，无统计学意义。 4.CYP2C19突变纯合型（优势比[OR]：4.43；95%可信区间[CI]：3.28to6.37）、糖尿病（OR：2.76；95%CI：2.13to4.14）、体重指数（OR：2.01；95%CI：1.63to3.71）是CR的独立预测因素；亚组分析显示：CYP2C19突变纯合型基因与糖尿病合并存在较单因素预测CR价值更高。 5.临床随访结果显示CR组患者MACE事件与支架血栓的发生率均显著高于氯吡格雷反应组（6.45%vs1.75%，P＜0.05）、（3.23%vs0.88%，P＜0.05）。 结论： 1.利用流式细胞术检测VASP磷酸化计算PRI是反映氯吡格雷反应性的敏感指标； 2.携带CYP2C19突变纯合型等位基因*2/*2（636GG/681AA）、*2/*3（636GA/681GA）、*3/*3（636AA/681GG）的患者与携带CYP2C19野生型等位基因*1/*1（636GG/681GG）和携带突变杂合型等位基因*1/*2（636GG/681GA）、*1/*3（636GA/681GG）的患者相比，平均血小板反应性指数增高，CR发生比例显著增高。 3.携带CYP2C19突变纯合型等位基因、合并2型糖尿病、高体重指数是CR的独立预测因素。CYP2C19突变纯合型合并2型糖尿病对CR的预测价值更高。 4.CR患者PCI术后MACE事件及支架血栓发生率明显高于氯吡格雷反应组，因此，CR可作为评估PCI患者预后的重要指标。 |
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