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开创ICIs新时代的是百时美施贵宝公司的CTLA-4单克隆抗体伊匹单抗（Ipilimumab），于2011年FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤。随后PD-(L)1单抗帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、纳武单抗（Nivolumab）等一些列免疫检查点抑制剂陆续被用于恶性黑色素瘤、肺癌、肝癌、胃癌、淋巴瘤、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤治疗中，并被证实比传统化疗毒副作用更小、（一旦起效）肿瘤应答持续时间更长。 然而在国内，免疫检查点抑制剂很长一段时间都是以临床研究的方式用于患者的治疗，这种情况直到2018年才发生了改变。2018年6月15日，Opdivo（Nivolumab）在国内上市，获批用于治疗经过系统治疗的转移性非小细胞肺癌；7月25日，Keytruda（Pembrolizumab）获批上市，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。尽管上述两款PD-(L)1单抗在中国的价格是全球最低的，但仍会给多数中国患者带来沉重的经济负担。 考虑到遗传背景差异、供需不平衡、经济条件限制等因素，基于中国人群数据的国产ICIs获批上市是大势所趋。百济神州、信达、君实和恒瑞等PD1单抗处于国产药物研究的第一梯队。2018年12月17日，首个国产的PD-(L)1单抗特瑞普利单抗注射液获得SFDA的批准上市，用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤。紧随其后，12月28日SFDA又批准了第二款国产PD-(L)1单抗信迪利单抗注射液用于复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。然而在泌尿系统肿瘤中，特别是尿路上皮癌中，国产PD-(L)1的数据并不是太多。 在高加索人群中进行的替雷利珠单抗（Tislelizumab，PD-1单抗，百济神州）用于治疗尿路上皮癌的Ⅰ期临床试验报道了27%的客观缓解率（ORR）和 53%的疾病控制率（DCR）数据结果。同样，替雷利珠单抗在中国人群中也开展了一系列研究。根据替雷利珠单抗用于330例实体瘤患者的Ⅰ期临床试验数据显示，在纳入的15例PD-L1阳性尿路上皮癌患者中，总的ORR为33.3%，DCR达到了53.3%。由复旦大学附属肿瘤医院牵头的替雷利珠单抗用于晚期尿路上皮癌二线治疗的Ⅱ期临床试验目前已入组结束，共纳入110例患者。在我中心入组的12名患者中，目前1例达到完全缓解（CR），4例患者为部分缓解（PR），只有1例患者因疾病进展（PD）出组。在安全性方面，国产PD1单抗最常见的治疗相关不良反应为疲劳、皮疹、恶心、疼痛及蛋白尿等；3级以上治疗相关不良反应率较低。 JS001（特瑞普利单抗，Terepril，君实）的治疗晚期转移性尿路上皮癌的多中心、Ⅱ期临床试验在2018年6月份公布了初步的数据，入组的33例尿路上皮癌患者中，8例患者达到部分缓解（PR），13例患者达到稳定（SD），客观缓解率（ORR）为29.6%，疾病控制率（DCR）为77.8%。对比国外数据，Keytruda（Pembrolizumab）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌一、二线治疗的ORR分别为29%、21%。与国外的ICIs相比，JS001用于中国尿路上皮癌患者可能会达到相似的疗效，我们期待Ⅱ期临床试验的最终结果。根据报道，JS001引起的多为1、2级不良反应，如肝酶升高、高血糖症、血淀粉酶升高、贫血及甲状腺功能减退等。 总而言之，国产PD-(L)1抑制剂在国人中的有效率不亚于国外同类产品，且安全性相当。但因为基于国内人群大样本证据的缺乏以及临床试验开展时间远远晚于国外同类研究，仍然需要经过一段时间的数据积累后方能得到最终的结论。相信在不久的将来，国产PD1的研究方向也将由二线治疗逐渐向一线治疗及高危尿路上皮癌术后辅助转变，并且由晚期或局部晚期肿瘤向早期非肌层浸润性尿路上皮癌转变。 朱一平 医学博士，副主任医师，硕士生导师。法国斯特拉斯堡大学访问学者，上海市泌尿外科临床质控专家委员会委员，上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专家委员会委员。 目前临床工作侧重于泌尿系统肿瘤诊断和治疗。特别擅长膀胱癌的早期诊断，微创手术治疗，全膀胱切除+原位新膀胱术，多发及较大膀胱肿瘤的保留膀胱手术以及膀胱癌的免疫治疗和综合治疗等。在国内率先开展窄带光膀胱镜下膀胱肿瘤微创电切，激光共聚焦纤维内镜早期诊断膀胱癌以及保留腹膜的膀胱癌根治术等新技术。 以第一作者及通讯作者在国际权威期刊发表SCI论文21篇，主持国家自然科学基金2项、上海市自然科学基金、复旦大学校级基金等多项基金。作为主要参与者获得上海市科技奖一等奖2项，教育部科技进步奖一等奖、二等奖及中国抗癌协会科技奖二等奖等多个奖项。先后多次在欧洲泌尿外科年会，美国泌尿外科年会及世界泌尿外科年会等国际顶尖学术会议上进行发言，并获得2014年SIU “best poster” 奖。 目前担任SRL Urology杂志编委会成员，Oncology Reports、美国化学杂志、International Journal of Oncology等国际著名期刊审稿专家。 汪宇晨 复旦大学外科学临床型硕士生，复旦大学附属肿瘤医院外科学住院医师规范化培训学员。导师为复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科朱一平教授，主要研究学习方向为膀胱癌的早期诊治、免疫治疗及相关基础研究。 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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