肿瘤免疫第四期：Keytruda（PD-1抑制剂）实现逆袭之路

一

Keytruda大事记

来源：Google.com

• 2014年9月，由Merck主导研发，Keytruda被FDA批准用于治疗不能切除或转移的黑色素瘤患者。

• 2015年8月，Keytruda治愈了91岁高龄的吉米·卡特，这位美国前总统的晚期黑色素瘤完全消失了，明星效应让Keytruda光环倍加。

• 2015年10月，FDA批准Keytruda用于治疗一线化疗/TKI靶向治疗失败后转移的PD-L1表达水平≥1%非小细胞肺癌患者。

• 2016年8月，Keytruda被FDA加速批准用于含铂类药物化疗后疾病进展复发或转移性头颈部鳞细胞癌。

• 2016年10月，FDA批准Keytruda用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

• 2017年03月，FDA批准Keytruda用于治疗之前至少接受过3线以上治疗的复发难治的经典霍奇金淋巴瘤患者。

• 2017年05月10日，FDA基于PFS 数据加速批准Keytruda联合化疗（培美曲塞+卡铂）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌。

• 2017年5月18日，FDA批准Keytruda用于一线治疗不合适铂类药物化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，以及二线治疗铂类药物化疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。

• 2017年5月23日，FDA批准Keytruda用于治疗携带高度微卫星不稳定性（MSI-H）或者错配修复缺陷（MMR）的实体瘤患者。

• 2017年9月，FDA批准Keytruda治疗PD-L1阳性的复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌。

• 2018年5月，FDA接受Keytruda的补充生物制剂许可申请（sBLA），与培美曲塞（ALIMTA）和铂类化疗（卡铂或顺铂）联合用于转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

• 2018年6月13日，FDA批准Keytruda用于二线治疗PD-L1表达CPS≥1的晚期子宫癌患者。

• 2018年6月14日，再传捷报，FDA批准Keytruda用于三线治疗难治性原发性纵膈腔大B细胞淋巴瘤，该适应症既包括成人患者也包括未成年患者。

• 2018年7月25日，中国食品药品监督管理总局（CFDA）正式批准Keytruda在中国上市，针对的适应症是经过系统治疗的晚期黑色素瘤。

二

Keytruda逆袭之路

看到这一长串密集的数字，是不是觉得Keytruda抢尽了风头，颇有惊天地泣鬼神开辟新时代的味道？是的，在如此之短的时间内连续获批超过15种肿瘤适应症，并且成为第一个跻身肺癌一线治疗的免疫治疗药物，确实创了记录。下面就让我们看看Keytruda背后的故事。

Keytruda最初研发目的

Keytruda，又名pembrolizumab（帕姆单抗），是Merck（默沙东）的重磅新药，主要通过结合PD-1，抑制T细胞“罢工”，让T细胞消灭肿瘤。准确地算，Keytruda的研发之路从2003年就开始了，这故事还得从Keytruda的发明人Greg Carven 说起。

Greg Carven照片（来源：Google.coom）

2003年，在MIT获得化学学位的Greg Carven加入荷兰化工业巨头Akzonobel Chemicals的健康产业部门Organon，主要负责寻找与细胞表面蛋白PD-1结合的单克隆抗体，通过抑制T细胞的活动，达到治疗自身免疫疾病的目的，这一项目启动于2003年，但最初的研发目的其实与肿瘤毫无关联。

Keytruda研发一波三折

事与愿违，Greg Carven所发现的分子作为PD-1激动剂效果不佳，反而有非常明显的拮抗剂作用，治疗自身免疫疾病基本是没戏了。反之，治疗肿瘤倒是很有希望。随着实验的不断推进，公司管理层对PD-1在肿瘤领域应用的信心也在与日俱增，最终管理层决定将赌注压在免疫肿瘤上。

接下来项目进展顺利，Organon发现一款人源高效、高选择性单克隆抗体pembro（Keytruda的学名）具有潜在的治疗效果。但这时戏剧性的一幕发生了，Organon在2007年被Schering（先灵）收购，整个项目组被安插在先灵的2期临床线上，Keytruda被束之高阁。不过研究组负责人还是尽全力在推进Keytruda的研发。

然而，一波未平一波又起 。2009年，Schering又被Merck收购，Keytruda被列为低优先级。虽然研究组不死心，私下偷偷开展研究，但被管理层发现后，Keytruda的研发就彻底终止了。

来源：zi.media

重新设计临床试验，扭转乾坤

俗话说，上帝给你关上一扇门的同时也会为你打开一扇窗。 2010年，Merck的老对手BMS（百时美施贵宝）发布了关于T细胞表面分子CTLA4抑制剂 Yervoy（ipilimumab，伊匹单抗）在难治转移性黑色素瘤临床3期实验的研究报告，表明了检查点抑制剂在治疗肿瘤方面的应用潜力。基于竞争对手的压力，Merck管理层开始重新审视Keytruda的潜在价值。

2010年，Merck决定重启Keytruda的研究。在FDA的协助以及Merck的研发总裁Peter Kim的带领下，药物的临床前研究取得飞速进展。很快Keytruda便走到了临床试验阶段。不过考虑到BMS早在2006年就提交了临床研究申请(IND)，Merck面临的压力还是相当大的。那么如何突破重围呢？答案就在于临床试验设计策略，这一举可谓是起到扭转乾坤的目的。

首先，Merck团队了解到，如果可以在临床试验上证明Keytruda的治疗效果优于已知疗法(包括Yervoy)，那么Keytruda就可以申请无需对照组的单组临床试验，并加快申请速度。于是Merck就部署了堪称肿瘤临床史上最大的一次I期临床试验，人数多达655人，主要靶向黑色素瘤。而结果表明，Keytruda具有非常好的治疗效果。Merck扳回一城，大大缩短了评审时间。

其次，Merck巧妙的利用了FDA准备在2012年出台的一项名为突破性疗法的新政策。这项政策的制定主要是为了加速针对治疗空白领域的药物上市而设立的特别通道，并且当时突破性疗法并没有严格的时间表。这对于Merck就非常的有利了，其团队在2013年1月就申请并获得了突破性疗法地位，因为Keytruda在晚期黑色素瘤初期研究所取得的重磅成果。

来源：oncnursingnews.com