Novocure 创新疗法改变脑癌患者命运

原标题：Novocure 创新疗法改变脑癌患者命运

三种最常见的大脑肿瘤分别是 1) 颅内转移瘤（其它部位的肿瘤转移到大脑）；2) 脑膜瘤（多为良性）；3) 多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme, GBM）（成人中最常见和致命的原发性恶性脑肿瘤）。按照标准治疗方案，GBM 的中位存活时间约为诊断后 15 个月。目前 GBM 没有治愈方法，常规治疗包括手术切除、放射治疗（radiation therapy, RT）和化疗。这些疗法的有效性受到肿瘤复发率高、治疗相关毒性、对治疗的抗性和持续的神经功能恶化的限制。可用于 GBM 的全身治疗很少，替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是首选的一线化疗药物，与手术切除后的 RT 联合使用，之后作为维持治疗。肿瘤治疗电场（Tumor Treating Fields, TTFields）是一种新的 GBM 治疗方式，由全球肿瘤学公司 Novocure 开发。TTFields 治疗已被证明可为 GBM 患者带来显著的临床益处。

TTFields 治疗方式是以色列理工学院（Technion Israel Institute of Technology）生理和生物物理荣誉教授 Yoram Palti 教授的创意。他的设想是中频范围内的交变电场可能破坏癌细胞分裂，并导致癌细胞死亡。Palti 教授认为，在 100-300 kHz 频率范围内的电场能影响快速分裂的癌细胞，并破坏细胞结构和功能，最终诱导癌症细胞死亡。为了验证他的假设，Palti 教授建立了一个家庭实验室，并成功地证明了，肿瘤细胞特异性频率（GBM 为 200 kHz）的交变电场能破坏细胞分裂，导致癌细胞死亡，但不影响健康细胞。受到这些成果的鼓舞，Palti 教授于 2000 年创立了 Novocure。该公司现已发展成为一家拥有 600 多名员工，并在美国、欧洲和亚洲开展业务的国际肿瘤学公司。经过近 20 年的持续研究，Novocure 已经取得了诸多成绩（图 1），并已成为肿瘤学的创新者，致力于改善癌症患者的生活质量。

图 1 Novocure 脑癌治疗的里程碑。Novocure 成立于 2000 年，企业宗旨是以患者为中心。本时间表涵盖了超过 18 年的临床前和临床研究，其中有许多重要的里程碑。正是这一系列成就，让 Novocure 成为肿瘤学的创新者。Optune 是一种非侵入性的便携式设备，可为分裂的癌细胞提供交变电场。NovoTAL 系统是一个软件程序，可根据患者的头部大小和肿瘤位置优化换能器的排列。NCCN，National Comprehensive Cancer Network，国家综合癌症网络。

TTFields 是低强度、中频交变电场，其作用于快速分裂的神经胶质瘤和其它癌细胞，特别是在有丝分裂的中期、后期和末期。当交变电场作用于癌细胞时，细胞内的带电分子将来回移动，偶极分子将旋转。在足够高的频率下，这种分子的运动性降低。因此，具有高电偶极矩的分子，如细胞分裂中间产生的微管蛋白二聚体和隔膜蛋白，被迫在均匀的场分布下与交变电场（TTFields）的方向对齐。这破坏了中期期间微管纺锤体的形成，以及隔膜蛋白纤维定位，引起有丝分裂阻滞，这可能最终导致分裂中的细胞死亡。然而，许多细胞依然能够从有丝分裂中期进入后期和末期。在这阶段，分裂中的细胞呈现沙漏形状，因为其开始分裂成两个不同的子单元，导致局部交变电场不均匀。这种不均匀导致极化的细胞成分向两个子细胞的卵裂沟移动（一种被称为介电电泳的效应），最终分裂的细胞不能正确分裂。总体而言，TTFields 的抗有丝分裂作用可能最终导致细胞死亡或形成具有不均匀染色体数目的异常分裂细胞（图 2）。

正在进行的研究表明，TTFields 还可能抑制 DNA 损伤修复、抑制细胞迁移和侵袭，并上调自噬。由此产生的子细胞表现出各种形式的细胞死亡，包括免疫原性细胞死亡，这表明将 TTFields 与免疫疗法结合可以增强人体自身的抗肿瘤免疫力。在临床前研究中，在人类成胶质细胞瘤细胞系和动物肿瘤模型上，化疗与 TTFields 联合使用能增加肿瘤细胞的敏感性。TTFields 与 RT 之间也存在协同效应，提示 GBM 患者可能从这种组合中受益。

图 2 TTFields 对分裂中细胞的影响。TTFields 对极性微管施加定向力，并干扰正常有丝分裂纺锤体的组装，并随后触发有丝分裂细胞死亡。TTFields 还抑制 DNA 损伤修复、阻断细胞迁移，并上调自噬，导致癌细胞免疫原性细胞死亡。

使用家用 Optune 装置对 GBM 患者施加 TTField，该装置通过放置在患者已剃光的头皮上的换能器阵列提供交变电场。第一代和第二代 Optune 设备如图 3 所示。相比于第一代设备，第二代设备改善了患者的使用体验。设备重约 1.2 千克（2.7 磅），轻巧的设计使患者在接受治疗时能够正常进行日常活动（图 3）。

图 3 第一代和第二代 Optune 设备。 第一代和第二代 Optune 设备由两个主要部件组成：电场发生器，针对 GBM 预设为 200 kHz，以及分布在 4 条胶布上的绝缘换能器阵列。设备处理套件包括插入式电源、便携式电池、电池架、电池充电器、连接电缆和手提箱。基于电子元件、电路板和数字信号技术的改进，Novocure 在第一代设备的基础上，对第二代设备进行设计改进，减轻设备重量，并提高操作效率，从而改善患者使用 TTFields 治疗的体验。（左上角，第一代 Optune；右上角，第二代 Optune；下方为患者佩戴第二代 Optune 的情形）。

Optune 系统由两个主要部件——电场发生器和两对换能器阵列——组成，它们将这些交变电场非侵入地传送到肿瘤部位。进一步的设计增强包括设计了棕褐色的换能器阵列，从而减小设备佩戴时的存在感。出于美观原因，患者可能会将设备隐藏在围巾、帽子或假发下面。设备可以直接插电使用，也可以使用可充电式电池来供电。

准确放置换能器阵列对于优化 TTFields 的临床效果非常重要。Novocure 开发了 NovoTAL 软件系统，根据患者头部大小、肿瘤位置和磁共振成像数据，充分了解患者肿瘤的特定特征，实现阵列布局的最优化。临床前研究表明，TTFields 的效果随着强度的增加而增加，这强调了理解 TTFields 强度如何在肿瘤区域内分布的关键需求。目前还没有实用的方法来测量接受治疗的患者的脑组织和肿瘤内的电场强度。模拟和建模是获取这些基本数据的主要工具（图 4）。使用真实头部模型的模拟研究表明，TTFields 能有效地穿透大脑和肿瘤组织。电场分布是异质的，取决于个体患者的解剖结构、各种组织类型的物理特性和肿瘤的位置。因此，可以使用 NovoTAL 系统优化阵列的位置，以向个体患者的肿瘤区域提供最大的电场强度。

图 4 使用头部模型研究 TTField 治疗中脑组织内的电场强度。使用真实头部模型的模拟研究表明，TTFields 能有效地穿透脑组织，并且电场强度分布是异质的。上方三图显示 GBM 患者的 MRI 的轴向切片（左上），以及 TTField 向患者的递送（上中和右）的实际模型。下方图片显示各个脑区的电场分布。换能器阵列布局经过优化后，可为肿瘤区域提供更高的电场强度。

早期临床前数据表明，TTFields 在动物肿瘤模型中能阻止肿瘤细胞增殖，并且当与化疗联合使用时具有附加治疗效果。在各种癌症的首次人体研究中取得的喜人结果推动了一项先导临床试验的启动（EF-07）。EF-07 于 2004 年开始，对 20 名复发和新诊断的 GBM 患者进行了验证，证实了用 TTField 治疗 GBM 的可行性。来自先导研究的 4 名患者仍然幸存。随后的 3 期 EF-11 临床试验证明了 TTFields 对复发性 GBM 的有效性和安全性，鉴于此，FDA 于 2011 年批准了 TTFields 治疗。

Stupp 等人在 2005 年报道了至今仍被认为是治疗新诊断 GBM 的标准方案——有时被称为 Stupp 方案。在安全性手术肿瘤切除后，患者接受 RT 加 TMZ，然后使用 TMZ 维持治疗效果。与单独使用 RT 治疗相比，RT 和 TMZ 的组合将 GBM 患者的中位总生存期显著增加了 2.5 个月（单用与联用的中位总生存期分别为 12.1 个月和 14.6 个月）。同时，单独使用 RT 的 GBM 患者两年生存率为 10.4%，RT + TMZ 治疗组的两年生存率达到 26.5%。这些结果曾轰动一时。

Novocure 针对新确诊 GBM 病人启动了第二阶段临床 3 期试验（EF-14），以测试 TTFields 与维持性 TMZ 联用的有效性和安全性。在 2015 年和 2017 年，Stupp 等人先后发表了 EF-14 的期中结果和最终结果。结果显示，针对新确诊 GBM 患者，在 Stupp 治疗方案中加入 TTFields，能显著延长无进展存活（progression free survival, PFS）和总生存率（overall survival, OS）。与仅接受 TMZ 的患者相比，在 TMZ 维持治疗中添加 TTField 可使 OS 期显著增加 4.9 个月（从 16.0 个月延长到 20.9 个月）。 EF-14 研究中的患者在入组前已经接受了手术切除，接着是 RT 加 TMZ，两组患者从诊断到接受随机治疗的中位时间为 3.8 个月。因此，如果从确诊的时间开始计算，那么 TTFields 加上 TMZ 组患者的中位 OS 是 24.7 个月。接受 TTFields 加 TMZ 联合治疗的患者的 2 年和 5 年生存率分别为 43% 和 13%，而单独接受 TMZ 治疗的患者的 2 年和 5 年生存率分别为 31% 和 5%。在这一喜人结果的推动下，FDA 在 2015 年批准了 TTFields 与 TMZ 的联合疗法。而美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）在临床实践指南中将 TTFields 与 TMZ 的联合疗法推荐为新确诊的 GBM 患者的 1 类疗法。最近一项 EF-14 研究结果的分析表明，TTFields 和 TMZ 联合治疗使患者的寿命延长了 1.8 年（TTFields 加 TMZ 组，平均存活期为 4.2 年，而单用 TMZ 组，平均存活期仅为 2.4 年）。接受 TTField 治疗后第 2 年存活的患者存活到第 10 年的概率为 20.7%。

TTFields 独特的作用机制让其在临床效果上有别于其它的治疗方式。与化学治疗剂不同，TTField 只有在阵列固定到头皮上，且换能器阵列之间产生交变电场时才会产生效果。作为局部区域和非侵入性靶向治疗，TTFields 不像化疗等靶向全身的疗法那样，不会产生全身性的副作用。一些接受 TTFields 治疗的患者经历的主要治疗相关不良事件是阵列下方的皮肤刺激，这在大多数情况下是可预测且易于控制的。无全身性不良事件使得 TTFields 可能与其它治疗方式相结合，同时确保 TTFields 治疗可以通过靶向治疗提供协同临床益处，而不会产生不利的全身作用。与健康相关的生活质量（Health-related quality of life, HRQoL）是治疗脑肿瘤的一个突出问题，TTFields 与 TMZ 的组合对 GBM 患者的 HRQoL 没有负面影响，除了皮肤发痒——这是长期把换能器阵列贴在患者剃光的头皮上的正常后果。事实上，在接受 TTFields 治疗的患者中观察到的 PFS 越长，发生相关恶化进展的时间越晚。

与全身性癌症疗法不同，TTField 在换能器阵列紧贴头皮，且形成交变电场时，才对快速分裂的癌细胞有效。因此，设备的平均每日使用量（或治疗依从性）是临床益处的关键组成部分。3 期 GBM 研究证明了最大月度依从率≥75% 的患者的生存优势。进一步分析显示，生存结果从 > 50% 依从性处开始增强，达到 90% 依从性的患者在 5 年时获得最大临床益处，29.3% 的患者在 5 年后仍然存活。

TTFields 是一种创新的治疗方式，在美国、欧洲和日本已被批准用于新确诊和复发性 GBM 的治疗。TTFields 对其它肿瘤也有效果。在正在进行的 3 期 METIS 试验中，Novocure 继续探索 TTFields 在许多中枢神经系统癌症中的应用，包括非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的脑转移。基于 GBM 中的治疗成功，TTFields 正在大脑外的许多其它实体瘤中进行研究。目前已经完成了间皮瘤、卵巢癌、NSCLC 和胰腺癌的 2 期临床试验。胰腺癌和 NSCLC 的 TTFields 治疗正在进行 3 期试验。FDA 已将 TTFields 输送系统指定为用于治疗胸膜间皮瘤的人道主义使用装置。

患者仍然是 Novocure 工作的核心，指导我们实现目标，即提供新颖、安全、有效的癌症治疗，延长生存期，同时保持患者的生活质量。

原文检索： https://www./articles/d42473-018-00156-3 张洁 / 编译