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2011年，第一代肿瘤治疗电场（Tumor-Treating Fields, TTFields）问世，当时称为NovoTTFields-100A系统（现更名为Optune），由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗复发性GBM。2015年被批准用于新诊断的GBM的辅助治疗。最近俄亥俄州立大学放射肿瘤学系的Denise Fabian等人系统综述了TTFields对胶质瘤的治疗作用，研究成果发表于2019年2月《Cancers》在线上。 ——摘自文章章节 长按二维码或点击“阅读原文”查看原文 【Ref: Fabian D, et al. Cancers (Basel). 2019 Feb 2;11(2). pii: E174. doi: 10.3390/cancers11020174.】 胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)是最常见的原发性脑肿瘤。 尽管积极治疗，但GBM几乎总是复发。 自2005年以来，新诊断的GBM的标准治疗包括最大程度的手术切除,术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）同步辅助化疗，但临床效果仍有限。 2011年，第一代肿瘤治疗电场（Tumor-Treating Fields, TTFields）问世，当时称为NovoTTFields-100A系统（现更名为Optune），由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗复发性GBM。2015年被批准用于新诊断的GBM的辅助治疗。最近俄亥俄州立大学放射肿瘤学系的Denise Fabian等人系统综述了TTFields对胶质瘤的治疗作用，研究成果发表于2019年2月《Cancers》在线上。 一、TTF原理 TTFields装置包括四个传感器阵列，每个传感器由九个绝缘电极组成，作用于患者头皮，提供低强度、中频（100～300 kHz）交变电场。作用原理：（1）破坏微管蛋白的方向，干扰微管的组成 （2）干扰细胞有丝分裂；最近研究表明TTFields也能影响多种在体、离体肿瘤的增殖作用。但TTFields对细胞间相互作用的影响，仍未知，可能比最初认为的更复杂；TTFields对细胞内其他蛋白质的影响也仍未知。因此，需要进一步从肿瘤细胞和动物模型进行研究。 二、TTF对GBM的作用 EF-11和EF-14试验表明： TTFields治疗可作为复发GBM患者化疗的有效替代手段以及新诊断GBM患者的有效辅助治疗方法。令人兴奋地是，EF-14试验报告TTFields+TMZ组新诊断GBM患者的中位生存期为20.9个月，而TMZ组仅为16.0个月。具体见表1。 表1. TTF治疗GBM的临床试验 三、目前对TTF的质疑 尽管EF-14取得了非常有说服力的临床研究数据，FDA也已批准TTFields应用于临床治疗，但许多神经肿瘤专家对此仍有质疑，商业医疗保险公司也认为治疗仍在实验阶段，尚未将TTFields设备纳入支付范围。目前学界对于TTFields的疑问主要集中在以下几点： 一方面TTFields细胞层面的机制未明，特别是与其他治疗联合应用时的协同机理不明确； 另一方面，目前的临床研究未采用“双盲”设计，即没有一组“戴假帽子”的对照组患者以排除潜在的安慰剂效应。但从试验伦理的角度来说，让对照组患者剃光头并戴上“假帽”超过18小时/天是不道德的，因此“双盲”设计的研究十分困难； 再一方面，EF-14的研究设计是在GBM诊断2个月后才进行随机化分组，有可能存在选择偏倚，只纳入潜在预后较好患者。 最后，大多数推动TTFields试验的临床前研究数据是由Novocure的科学家研究所得的，如Eilon Kirson博士；同时EF-11和EF-14试验均由Novocure赞助，缺乏来自更多其他单位的独立数据。这些原因导致一些神经外科/神经肿瘤科专家对TTFields的临床应用存在顾虑。截至到2018年12月，已经有8项TTFields相关的临床研究启动招募，预计将在未来几年内，为TTFields的治疗效果提供更客观有效的临床证据。 四、依从性与安全性 TTFields设备需要尽可能地连续佩戴，最近的分析显示依存性和OS之间的存在相关性：依从性>90％的患者显示出29.3％的5年OS。尽管EF-14试验显示患者生存率提高，但由于社会或文化原因，患者可能仍不愿意佩戴TTF装置。 TTFields引人注目的优点是微创性、全身副作用少。尤其是对于复发患者，他们已经经历了手术、放化疗等各种治疗，不能承受更重的精神、身体负担。在EF-11试验中，未见典型的全身副作用; 而在EF-14试验中，全身副作用与TMZ单独使用无显着差异（48％ VS 44％）。最近一项I期临床试验，对10名GBM患者进行了TTFields治疗同步辅助放疗，结果显示与EF-14试验相似的TTFields-相关皮肤毒性发病率（40％）。对于TTFields组6个月的患者，健康相关生活质量(health-related quality of life, HRQOL)略有改善;在9个月和12个月时，HRQOL未显示明显差异。令人欣慰的是，大多数使用TTFields的患者与未接受TTFields患者之间的HRQOL结果无明显差异。因此TTFields安全性可靠，不会影响患者生活质量、机体功能状态和认知功能。 五、设备费用 目前该设备未纳入Medicare或其他医疗保险的报销范围。治疗相关的技术费用可从Medicare’s AmbulatoryPayment Classification报销; 医护人员费用可从Medicare’s Physician Fee报销。但即便如此，每月治疗总费用也仍高达约21,000美元，有些患者无法承担该费用。在不同国家、地区，治疗费用差别也很大，在很多医疗中心也不是常规治疗手段。对部分没有医保的患者，Novocure公司采用无偿提供硬件设备的方式帮助他们获得治疗。 最后，作者认为目前仍需要长期、客观的临床数据来促进临床医生合理使用TTFields。如果TTFields对GBM以外的疾病治疗有效，则更有助于提高TTFields的接受度和广泛应用。作者还认为通过发现能够预测TTFields治疗有效的标志物，也有助于TTFields筛选适宜患者。同时进一步改进设备，使其更适应于日常生活，且侵袭性更小，有助于提高患者依从性，例如第二代TTFields设备，重量更轻。最重要的是通过更大范围的RCT临床试验，来明确TTFields与放化疗联合治疗的益处和潜在风险。 组稿 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 编译 杨志荣 Friedrich-Alexander-Universität 医学院 审校 邱天明 主治医师 复旦大学附属华山医院 |
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