胶质母细胞瘤电场治疗：进展与展望（二）

影像吧 2021-03-06

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TTFields的临床实用性

自从TTFields首次被批准用于GBM患者以来，接受TTFields治疗的患者数量有所增加（2019年全世界2909例患者，而2015年为605例），普遍认为更多的有批准适应症的患者可以受益于TTFields治疗（在有TTFields治疗条件的国家平均有30%符合条件的GBM患者正在接受该治疗）。在爱普顿的临床应用中TTFields的实用性存在实质性地理差异，大多数接受TTFields的患者居住在美国（在美国接受TTField的患者大约是世界其他地区的两倍）。高昂的治疗费用和长期生存模型的差异是全球TTFields使用的地理差异的主要驱动因素。值得注意的是，在神经肿瘤学界尚存在一些不愿接受TTfields的团体；这可能是由多种因素引起的。首先，TTFields治疗的高费用可能是阻碍个人或国家层面接受该治疗的因素；其次，有人提出EF-14试验对照组的患者没有接受任何安慰剂治疗，如通过假TTFIelds设备。但是，要求患者佩戴假设备（理想情况下，每天要> 18小时）却无益处，这可能是对自身的道德挑战，诸如OS的客观终点（在EF-14试验中证明了TTFields的生存获益）不太可能受到缺乏安慰剂或设双盲的影响。第三，患者对必须以高依从性携带和穿戴设备感到负担，这可能会导致不愿接受或实施TTFields；然而，客观数据表明这些患者的生活质量并未降低。重要的是，很多人不愿采用TTFields可能是由于TTFields的作用机制相对于较成熟的治疗方式而言目前尚不明确相关。可以预计的是，随着技术的不断发展和竞争产品进入市场，TTFields的价格可能会降低。此外，增强TTFields疗效可能能提高ICER并促使医疗机构采用该治疗但目前不认为该技术符合成本效益，包括英国国家医疗服务系统。为了提高TTFields的疗效，目前需要更好地了解这种治疗手段的各种机械作用以及如何利用这些作用来提高TTFields方案的治疗指数。

TTFields抗癌作用的分子机制

越来越多的证据表明TTFields的治疗效果可能与多种细胞内机制有关。众所周知，由于在细胞内存在大量的带电和极化分子，因此TTFields可以施加生物物理力。尽管所引起的作用谱尚不完全清楚，但新的数据表明，除了TTFields的抗肿瘤作用外，TTFields还干扰了多种生物过程起到抗癌作用，包括DNA修复、自噬、细胞迁移、通透性和免疫反应。图3总结了目前已报道的TTFields影响细胞毒性的分子机制。

图3、总结TTFields作用机制。低强度、中频、交变电场对各种带电和极化分子施加生物物理力，产生一系列生物效应。A：抗有丝分裂作用：在分裂中期，电场是均匀的，导致两极分子（例如微管蛋白）与电场对齐。因此，TTFields在中期干扰微管蛋白聚合和解聚。在后期，TTFields阻止Septin蛋白定位在纺锤体上，并抑制Septin复合物在卵裂沟处组装成环结构。在胞质分裂过程中，电场是不均匀的，在卵裂沟处的电场强度最高。结果，强大的介电力施加在极化物质上，将它们推向高强度区域。这些效应共同导致异常的染色体分离和/或细胞死亡。B：DNA修复。TTFields已显示出可下调BRCA和Fanconi贫血（FA）通路基因，这些基因与复制压力增加和双链断裂（DSB）形成增加有关。TTFields通过损伤同源重组修复（HRR）导致DBS修复效率降低。C：自噬。TTFields可阻止PI3K/Akt/mTORC1信号通路对自噬的抑制作用，从而增加TTFields治疗对自噬的激活。需要进一步研究以确定TTFields激活自噬表现为细胞存活还是细胞死亡。D：抗肿瘤免疫。TTFields刺激巨噬细胞(Mø)分泌活性氧(ROS)、一氧化氮(NO)和趋炎细胞因子，如白介素(IL)-1β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和IL-6。此外，TTFields通过树突状细胞(DC)的聚集和成熟(MAT)促进免疫原性细胞死亡，最终导致CD4+和CD8+T细胞在肿瘤部位聚集。将TTFields与抗PD-1治疗相结合，可增强PD-L1在浸润树突状细胞和巨噬细胞中的表达，从而进一步增强抗肿瘤免疫。E：抗迁移作用。TT Fields通过NF-κB-、MAP K-和PI3K/Akt依赖机制降低癌细胞的迁移和侵袭能力。F：增加细胞膜通透性。TTFields通过增加细胞膜上的孔的数量和大小来增加细胞膜的通透性，从而潜在地提高对化疗药物的敏感性。

TTfields临床试验的概述和更新

迄今为止，评估TTFields治疗颅内和颅外肿瘤的临床试验的新兴趋势已经支持FDA的批准（以及Optune的欧洲CE标记），用于复发和新诊断的胶质母细胞瘤和恶性胸膜间皮瘤的适应症（如下所述）。此外，目前有超过25项评估TTField的注册临床试验正在进行中。

复发GBM

从2006年到2009年，237例复发性GBM患者参加了随机的三期临床试验（EF-11，第一个研究在患者中将TTFields作为单独治疗手段的疗效的三期试验），其中单独TTFIelds治疗组120例、单独化疗组117例。主要研究终点是OS，次要终点包括无进展生存期(PFS)、 1年生存率、生活质量(QoL)和安全性/毒性。虽然TTFields治疗的患者与化疗对照组（分别为6.6个月和6.0个月和2.2个月和2.1个月）相比，OS或PFS没有显着性差异，但TTFields治疗与医生选择化疗治疗复发性GBM疗效一样，但TTFields严重不良事件少并且生活质量得到改善。EF-11试验的结果促使FDA批准TTFields作为复发GBM标准化疗后的治疗方法。

新诊断GBM

在2009-2014年间，一项三期随机临床试验（EF-14），入组的患者中有466例接受TTFields联合TMZ，229例仅给予TMZ治疗。所有患者在随机化分组之前均接受了同步放化疗。这项研究的主要研究终点是PFS，次要终点是OS，其他更深入探索性终点，包括6个月的PFS、 QoL和认知功能。与单纯TMZ治疗相比，TTFields联合TMZ对新诊断的GBM患者的PFS和OS分别增加2.7个月(6.7vs4.0个月，P<0.001)和4.9个月(20.9vs16.0个月， P=0.004)。试验两年后，43%的随机接受TTField加TMZ治疗的患者仍然活着，而单用TMZ组为29%。在TMZ中添加TTFields并没有损害生活质量或增加严重不良事件的发生率。随着EF-14结果的出炉，FDA批准新诊断的GBM在接受最大程度手术切除和标准同步放化疗后给予TTFields联合TMZ治疗。

脑转移瘤和颅外肿瘤

评价TTFields治疗非小细胞肺癌脑转移的效果和一系列其他颅外恶性肿瘤(包括间皮瘤、非小细胞肺癌和胰腺、卵巢癌、肝癌和胃癌)的临床试验正在积极进展。表1总结了这些临床试验。虽然不可能在这次综述中对每一个试验提供详细的评论，但应强调2019年完成的STELLAR试验的结果。这项单臂2期临床试验检查了在150 kHz频率下连续TTFields递送（每天> 18 h）并结合标准护理方案化学疗法治疗未经手术治疗的未经治疗的恶性胸膜间皮瘤的安全性和有效性。该试验显示明显改善的中位OS和PFS分别为18.2和7.6个月，与既往仅接受标准化疗对照的OS和PFS为12.1和5.7个月相比，这是一次重大的进展。根据STELLAR试验结果，TTFields已获得FDA批准，可在人道主义设备豁免下与化疗联合用于治疗恶性胸膜间皮瘤。该批准使TTFields成为15年来首个被FDA批准用于间皮瘤的治疗手段。表1中总结了关键的已完成和正在进行的TTFields临床试验。

TTFields的费用

重要的财务考虑与将TTFields治疗纳入GBM患者的护理标准有关。目前，Novocure是TTFields治疗系统的唯一生产商，将Optune出租给患者，每月总费用约为21,000美元（视医疗保健提供者/付款人的折扣而定）。这笔费用包括TTFields输送系统，包括换能器阵列，阵列布局规划，患者/医生培训以及24小时技术支持。实施TTFields的其他费用可能包括额外的工作人员和培训相关费用，以及管理与治疗相关的并发症的相关费用。

有三项主要的研究估计了在GBM治疗中添加TTFields的相关成本，所有这些研究都使用EF-14试验数据。Bernard-Arnoux等人使用了临时EF-14数据，而Connock和Guzauskas等人则使用了EF-14的最终结果。在经济模型建模过程中，Bernard-Arnoux和Connock等人所做的假设是基于法国国民健康保险的观点，而Guzauskas等人进行的分析是基于美国医疗保健的观点。

Bernard-Arnoux等通过增加TTFields到TMZ的维护治疗，估计可以增加0.34个生命年（LYG），而增加的费用为185,476欧元，而Connock等人估计为0.604 LYG，增加的成本为453,848欧元。这两项研究估计增量成本效益比（ICER，一种将特定干预措施的经济价值与另一干预措施的经济价值进行比较的汇总指标，以每LYG成本表示）分别为549,909欧元和510,273欧元。两项研究均使用统计模型分析了生存率，该统计模型无法说明随着患者寿命的延长危险率的变化（降低）。这是一个重要的限制，因为流行病学数据表明，随着患者生存时间的延长，死亡几率会降低。例如，对美国SEER数据库的分析表明，诊断后存活5年的患者存活至诊断后10年的概率为70.4％。因此，尽管EF-14试验的数据表明添加TTFields可能会使5年OS从5％增加到13％，但Bernard-Arnoux 和Connock等的研究没有充分考虑在试验结束之后对长期存活者的影响。这导致报告的增加的终生生存收益（LYG）接近在试验期内观察到的中位OS收益。相比之下，Guzauskas等将EF-14数据与外部GBM流行病学数据和美国预期寿命数据相结合，以评估长期条件存活率（NICE先前曾在将ipilimumab许可用于转移性黑色素瘤的决定中考虑过类似的肿瘤学试验和流行病学数据整合以建立长期生存模型）。因此，Guzauskas模型通过将TTFields添加到TMZ方案中估计为1.25 LYG，并估计相应的ICER为150,452美元。

因此，日本、以色列和瑞典在进行成本效益评价后，将专题信托基金纳入其国家偿还制度，而德国则在不考虑费用的情况下，根据临床比较实效审查，核准了专题信托基金的国家偿还。如上所述，在试验中观察到的时间之外估计未来生存的方法是任何模型中的一个关键假设。那些倾向于采用Bernard Arnoux和Connock的恒定危险率模型的医疗工作者可能不愿意采用这种疗法。保健系统采用的方法包括考虑成本效益作为决策的主要驱动因素，例如美国的国家保健制度或澳大利亚和加拿大的制度，很可能取决于这些系统是如何选择长期生存模型。

结论和机遇

TTFields的其他潜在应用包括通过额外的现有的和新得出的临床前数据支持的临床试验来扩大接受这种疗法的患者人数（例如结直肠、肾和乳腺）。此外，还可以考虑研究尚未在TTFields范围内进行研究的癌症，例如血液系统癌症。正在进行的一些关键临床试验（见表1）评估了TTFields与现有抗癌药联合治疗多种癌症的疗效，以及越来越多的临床前研究得出的机制数据，将有助于阐明TTFields在治疗方案中的作用并确定使TTFields在未来几年内可更广泛地用于多种类型癌症的可行性。随着不同解剖区域的癌症被关注，可能需要重新设计换能器阵列以确保新的解剖区域在最佳的电场中并保持生活质量。

目前实体小儿肿瘤包括脑肿瘤需要较少损伤的抗癌治疗手段。正在进行的临床前研究表明，TTFields可能对小儿GBM，髓母细胞瘤和室管膜瘤有疗效，虽然只有有限的病例报道支持TTFields在儿童中的治疗可能是安全的。其中一项研究表明，TTFields在5名年龄在10至20岁之间的小儿高级别神经胶质瘤患者中是可以接受的，其中三名在接受TTFields联合化疗和/或放疗时表现出部分反应。关于在儿童中使用TTFields改善预后并避免与放化疗相关高发病率是个应该优先研究的领域。为此，正在进行一项由研究人员发起的研究（NCT03033992），该研究正在评估TTFields在患有复发或进展的幕上高级别胶质瘤和室管膜瘤的儿童患者中的可行性；但是需要更多的研究和长期随访数据来证实。

即使在新诊断为GBM的成人患者中增加TTFields后预后有所改善，但大多数患者的存活率仍然不到2年，因此目前需要进一步加强TTFields和同步放化疗的疗效。EF-14试验显示对TTFields治疗的依从性与GBM患者OS改善相关。依从性超过90％（每天使用TTFields≥18小时）的患者，诊断后的中位OS为28.7个月，五年生存率为29.3％，基于仿真EF-14的3期数据分析表明在肿瘤部位接受TTField的总剂量与OS密切相关。考虑到这些发现，很明显任何可以有效增加TTFields使用时间（例如改善临床设备的便携性）或增加目标区域强度来提高疗效的方法应该被支持。

在这篇综述中概述的新的临床前数据表明，使用TTFields结合一些分子靶向治疗是可以提高疗效的。临床前数据表明，PD-1抑制剂可提高TTFields的抗肿瘤免疫力，并支持一项正在进行的临床试验，该试验主要评估PD-1抑制剂与TTFields联合治疗NSCLC患者的疗效（LUNAR NCT02973789－见表1）。先前已经描述了TTFields介导的BRCA基因下调后的“ BRCAness”状态。缺乏BRCA的癌症的特点是DNA单链断裂修复抑制剂的遗传脆性（如PARP抑制剂），由于HRR效率受损而导致的合成杀伤力。临床前期数据显示与单独治疗相比，TTFields联合PARP1抑制剂奥拉帕尼可以协同增加细胞杀伤。即将开始的TTFields联合PARP抑制剂的试验，包括一项在GBM中使用尼拉帕利和TTFields的有效试验（招募始于2020年初），将具有很高的参考价值。还应考虑将TTField与其他DNA损伤反应过程结合使用。在这方面，我们的团队正在积极研究结合抑制Fanconi贫血途径的TTFields组合，因为该途径与TMZ的治疗耐药性有关，并且还显示出与BRCA缺失的协同致死作用。

TTFields介导的“BRCAness”也能增强放疗的反应。这种效应已在一些临床前研究项目中得到证实。因此，可以假设在临床中同时使用放化疗和TTFields应当使TTFields的DNA损伤反应调节作用最大化，并可能产生协同效应。令人鼓舞的是，对十名新诊断的GBM患者给予TTFields联合放疗和TMZ的初步研究表明，该方案不会增加毒性。这项研究正在一项2期临床试验（NCT03869242）中进行扩展，目前正在注册类似的3期临床试验（TRIDENT-见表1）。最后，未来的研究还应旨在发现可预测的生物标志物，以帮助确定哪些患者最有可能从TTFields治疗中受益。

从这篇综述中突出的临床前和临床研究可以明显看出，TTFields在短期和长期内具有巨大的潜力，可以改善各种癌症患者的预后。继续加强我们对基于TTFields的细胞毒性和肿瘤特异性/治疗指数的分子机制的了解，有助于进一步采用这种新方法并将其整合到现有和新颖的治疗策略中，以改善各种癌症患者的预后。