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编者按：HR+乳腺癌的复发风险评估对患者的临床诊疗策略优化有重要价值，从SOFT/TEXT研究不同临床病理亚组特征，到STEEP分析中基于临床病理特征的数学建模，再到TAILORx试验中的21基因检测工具，我们正由浅入深，由近及远地掌握早期乳腺癌的复发转移风险，筛选强化内分泌治疗或豁免化疗的优势人群，为患者提供个体化的诊疗策略。以下采访中，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心龚畅教授将就此问题做深入全面解读。 龚畅教授访谈 龚畅教授：根据2014年的统计数据，我国新发乳腺癌的病例数达到28万，乳腺癌已经成为威胁中国女性健康的发病率最高的恶性肿瘤。其实，有很大一部分患者初诊时属于早期阶段，而且总体患者中有80%以上的是HR+的。对于医生和患者来说，一般都认为HR+的乳腺癌愈后相对较好的，复发风险相对是较低的；但事实并非完全如此。 我们来对比一下激素受体阴性和阳性的患者。前者通常是在手术后的2到3年出现一个非常高的复发高峰，而后复发风险迅速下降，在5年乃至10年以后的复发风险都是比较低的；而HR+的患者在诊断后的2到3年就开始出现一个复发的小高峰，然而这个复发风险会持续存在，术后5年、10年甚至终身都有肿瘤复发转移风险。 多项回顾性研究显示，即便是中低危的HR+的乳腺癌患者，5~20年长期存在着的复发风险高达20~30%。肿瘤体积较小（如直径＜2cm）、没有淋巴结转移的HR+乳腺癌患者（T1N0），手术及辅助内分泌治疗后5~20年的复发风险仍可以达到22%。对于淋巴结转移较多的（如N2以上）患者，5年内分泌治疗以后的复发风险仍可以达到53%。因此，HR+乳腺癌患者持续存在近/远期的复发转移风险。也就是对于首诊的HR+乳腺癌，五年之内我们要特别关注，十年之后还是要有持续的关注；而诊治后的首个5年以及存在年轻、肿瘤负荷大、有淋巴结转移等高危因素的患者，是需要给予关注的重中之重。 龚畅教授：其实对于临床医生来说，主要关注两方面的信息。第一方面是临床病理信息，它是最基本的临床病理资料，但是对临床医生来说是最直接可获取的重要病例资料。目前比较普遍应用的临床病理信息包括患者年龄等临床特征和肿瘤大小、淋巴结状态、肿瘤分期分级、脉管浸润、ER/PR和HER2表达等病理特征，这些特征已经纳入“St. Gallen乳腺癌危险度分级”中，临床医生可据此来判断患者高、中、低危复发风险，从而制定个体化的治疗策略。 另外一方面是各种各样的风险预测工具，比如越来越多的患者和医生会接触到的Oncotype DX（21基因检测）、PAM 50等基因检测工具，或者Breast Cancer Index（BCI）、STEEP分析、CTS5等数学模型等。这些风险评估和预测工具，其实就是通过检测一些与乳癌复发相关的风险基因，同时综合考虑或不考虑临床病理特征的情况下，将患者的复发风险量化为数值或等级，由于纳入的基因panel或临床病理特征等评估内容各有千秋，且各自的cut-off值也有所不同，所以不同的预测工具适用于不同的人群，用于评估近期或远期等不同时期的肿瘤复发转移风险，从而做出个体化的治疗决策。 龚畅教授：现在临床研究或市场上可应用的风险预测工具琳琅满目，经常令人眼花缭乱而不知如何选择。以基因检测为例，我们可以将其简分为两类，一类是预测HR+乳腺癌患者近期复发风险的，另一类是预测远期复发风险的。近期复发风险的检测是非常多的，比如目前提到最多的21基因检测（即Oncotype DX），此外还有70基因检测、BCI、PAM50和 EP Clin等都可用于近期风险预测，即诊治后5年之内的肿瘤复发转移风险。而5年之后远期风险，目前的预测工具主要是BCI，PAM 50和EP Clin等。 在临床上用哪一些人需要或适合利用基因工具等进行风险预测呢？我们可能经常认为一些HR+、淋巴结阴性的相对低危的患者更容易忽视复发转移风险的存在，或者说其危险度较低而难以获得较为准确的预测结果，因而更强调需要进行检查。其实这样考虑并不全面。 总体来看，有两种情况的患者更需要进行风险预测。第一种情况是前面提到的、临床判断比较低危的患者，对于这些患者是否需要做后续的辅助治疗或者强化治疗，是需要多一个参考的指标来进行决策的。这些临床低危的病人去做基因检测，90%以上的还是低危的，所以对于绝大部分病人，基因检测并不能改变临床治疗的策略。 第二种情况就是临床上判断一些相对高危的或者有一些高危因素的病人，这些病人是否需要接受更强化的后续治疗，我们可以通过基因检测等风险预测以获得支持依据。有一部分病人确实在临床判断可能是高危，通过基因检测发现其实为低危，那么患者是否需要强化治疗则可以另当考虑，对于一些难以耐受的且基因检测为低危的患者则可以接受豁免化疗。这样的分层分析可以筛选出真正获益的人群。因此，风险预测是为了指导个性化的肿瘤防治策略，而不同的人群特征、不同目的风险评估也需要个体化地选择合适的预测工具。我们在临床实践中需要理性对待和客观分析，从而选择可行的预测工具，进行合理的诊疗决策。 龚畅教授：前面我已经提到，临床上其实会根据患者的临床病理因素和基因检测来综合的评估患者的复发风险。我们一旦评定了患者的复发风险，比如是一个中危或者是一个高危的患者，可能会推荐一些更加强化的治疗，比如在起始阶段给予5年AI的强效内分泌治疗。因为早期病人除了强调肿瘤的根治清除以外，另一个重要的治疗目的是通过药物辅助治疗来降低肿瘤复发转移风险，从而延长患者的总生存期乃至达到治愈目标。 举例来说，对于一个绝经后的HR+乳腺癌患者，不管是国外还是国内的权威指南，都推荐起始使用AI类的药物。各类AI药物辅助内分泌治疗的研究，包括BIG 1-98、TEAM、ATAC等都证实AI起始治疗能够降低患者的复发风险。但其中只有来曲唑被证实在降低复发风险的同时并且提高总生存，所以说来曲唑是目前循证医学支持证据最充足的AI类药物。另外，由于HR+患者的复发风险是持续存在的，尤其是淋巴结阳性等高危患者，我们会推荐其延长AI治疗。MA17.R的研究中就已经证实，对于既往已经接受了4.5到6年的AI治疗之后，如果再给予延长来曲唑治疗5年，可以使患者的肿瘤复发转移风险进一步降低。 龚畅教授：年轻的乳腺癌确实是一个比较特殊的、且受到关注的群体，在中国及其他亚洲国家乳腺癌患者中，年轻患者的比例都比较高。根据流行病学分析，中国乳腺癌的发病年龄较欧美的女性提前10~15年，欧美人群中大约有60%以上的患者首诊时为绝经后状态，而在中国人群中大约有60~70%的患者首诊时为绝经前或者是围绝经期状态。目前对年轻乳腺癌的定义通常是≤40岁，或者更严格一点则是≤35岁。 那么年轻乳腺癌患者的肿瘤复发转移风险是否会增加，患者是否需要扩大手术或放疗等局部处理的范围，或者在辅助治疗中给予更强化的方案？近期，中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心的一个临床研究数据显示，对于一些肿块较小（＜2cm）或淋巴结阴性的乳腺癌患者，在其他的临床病理因素没有差异的情况下，年轻患者相较于非年轻患者而言，前者的肿瘤复发转移风险增高了1.55倍。 这也就提示对于年轻的乳腺癌患者，即使是小肿瘤的、淋巴结阴性等相对低危的患者，在后续的个体化治疗中还是要进行强化治疗，以进一步降低肿瘤复发转移风险。 另外一方面，既然年轻患者的复发转移风险有所增加，那么患者的局部治疗，如保留乳房的肿瘤切除术、豁免腋窝淋巴结清扫等，是不是要比非年轻的患者要更加慎重呢？2017年发表在《英国外科学杂志》（BRIT J SURG）一项研究就专门探索了年轻乳腺癌患者行保乳手术的局部复发率的问题。这个来自米兰的单中心研究纳入了1331名行保乳手术的年轻乳腺癌患者。研究结果发现一个非常有意思的数据，随着诊断年份由远及近的推移，年轻乳腺癌患者保乳术后的局部复发率随之下降，其原因很可能与药物综合治疗、放疗等乳腺癌系统治疗的规范和进步有关。这项真实世界的病例回顾分析也反映了一个重要理念——在年轻乳腺癌诊疗实践中，应该重视早期患者药物系统治疗（包括新辅助和辅助治疗等）的策略优化，以提高局部肿瘤控制效率、降低肿瘤转移复发风险，从而为局部进展期患者创造保乳机会，为具备保乳适应症的患者提供更安全的保乳治疗，最终实现提高生存质量和延长总生存的双赢治疗目标。 龚畅 主任医师、外科学博士，博士生导师 中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心乳腺外科主任医师、副教授，乳腺诊断专科主任，法国博士后，英国访问学者（国家公派）。主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家自然科学基金项目5项，省部级基金6项。入选教育部新世纪优秀人才、广东省杰青、广东省杰出青年医学人才、广东特支计划青年拔尖人才，羊城好医生。 专业特长： 擅长早期乳腺癌的保乳手术、前哨淋巴结活检术，乳腺肿瘤整形修复手术，无肿物乳腺微钙化灶精准定位切除，年轻乳腺癌个体化治疗，乳腺癌的分子靶向治疗和基因检测。转移性乳腺癌的综合治疗。 学术任职： 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会康复学组委员 广东省医师协会乳腺专科医师分会副主任委员 广东省医师协会乳腺专科医师分会青年学组 组长 广东省胸部肿瘤防治委员会常委 广东省保健协会乳腺分会常委 广东省药学会区域伦理委员会委员 广东省抗癌协会遗传性肿瘤分会委员 《中华乳腺病杂志（电子版）》中青年编委 （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） |
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