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作者：邢晓清1，赵婷2，刘洪涛1，李亚静1，2，王琳珊1，董占军1 单位：1.河北省人民医院 2.河北医科大学 肺癌在全球的发病率和死亡率均位居榜首，晚期和转移性肺癌患者的5年生存率分别为16.8%和＜5%。本文综述了非小细胞肺癌(NSCLC)常见的基因突变及其靶向制剂的选择，为非小细胞肺癌的临床合理用药提供参考。 1 表皮生长因子受体(EGFR)基因突变 1.1 EGFR基因敏感突变
EGFR基因突变主要发生在18、19、20和21号外显子上，其中18号外显子的G719X突变(G719C、G719S和G719A)、19号外显子的缺失突变(19del)及21号外显子的L858R和L861Q突变占EGFR敏感突变的95%以上，这些突变常见于亚洲、非吸烟的女性腺癌患者中。携带有上述基因突变的NSCLC患者，应首选第1、2代的EGFR小分子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)。与传统化疗相比，小分子EGFR-TKIs药物能够显著延长患者生存期并提高生存质量；与吉非替尼和厄洛替尼相比，第2代TKIs药物(阿法替尼和达克替尼)显示出更优的疗效，能够进一步延长患者的无进展生存期(PFS)，但总生存期(OS)无显著差异。此外，同是EGFR-TKI敏感突变，突变位点不同，药物疗效也不相同，可能存在一定的争议，但携带19del突变的NSCLC患者应用EGFR-TKIs药物比L858R突变患者的疗效好。
1.2 EGFR基因20号外显子突变
EGFR基因20外显子突变的频率约为5%-6%，主要包括多种类型的插入突变(20 ins)和S768I点突变等。20 ins的突变频率不超过5%，S768I的突变频率不超过1%，均为稀有突变，因此，有关上述两种突变的报道并不多见。
目前已发现的20ins突变类型超过100种，其中Asp770_Asn771ins Ser Val Asp、Val769_Asp770ins Ala Ser Val和Asp770_Asn771ins Ser Val Asp最为常见。携带有20ins突变的NSCLC患者对第1、2代EGFR-TKIs药物有抗药性，且没有特效的靶向药物。但最新研究发现，Poziotinib对携带20ins突变的NSCLC患者疗效较好，11例该亚型的NSCLC患者服用Poziotinib后，有8例患者的肿瘤缩小了30%-50%，总体响应率高达73%。Poziotinib是一个新型的EGFR、HER2和HER4的第2代TKIs类药，未来可能是20 ins突变NSCLC患者的特效靶向药。
S768I点突变单独发生的概率非常低，约60%-70%的S768I突变患者同时携带有其他EGFR敏感突变，目前认为，S768I突变不一定对第1、2代EGFR-TKI药物敏感，但当它与EGFR敏感突变同时发生时，S768I突变不会限制药物疗效。
1.3 EGFR基因继发突变
EGFR基因的继发突变是EGFR-TKIs获得性耐药性最常见的机制，目前已发现的有T790M、L747S、D761Y和T854A，其中，超过50%的NSCLC患者因T790M突变而耐药。T790M突变导致20号外显子790位的苏氨酸被甲硫氨酸替换，增强了对ATP的亲和力，从而降低了药物与酪氨酸激酶结构域的结合能力。第2代EGFR-TKIs显示出了对T790M突变的体外抑制活性，但由于剂量限制性毒性，最终未能克服T790M突变介导的获得性耐药性。而第3代EGFR-TKIs药物的出现为T790M突变的肺癌患者带来福音，目前已经上市的第3代EGFR-TKIs有奥希替尼(AZD9291)和Olmutinib(HM61713)。奥希替尼在吉非替尼等治疗后进展的T790M突变阳性NSCLC患者中客观缓解率(ORR)为66%，PFS为11个月，美国FDA于2015年批准奥希替尼用于T790M突变阳性及其他EGFR-TKIs治疗后进展的肺癌患者。Olmutinib目前只在韩国批准上市，美国FDA授予其重大突破药物的资格，Olmutinib治疗T790M突变阳性肺癌的ORR为54.8%，PFS超过8个月，但由于临床试验过程中有2例患者因严重药物不良反应死亡，韩国食品医药品安全处已对Olmutinib下发了限制对新患者用药的处方注意警报。此外，正在进行临床试验的药物如艾维替尼(AC0010)、EGF816等对T790M突变阳性的NSCLC都显示出了较好的体内活性，有望为该突变的肺癌患者提供新的选择。
虽然第3代EGFR-TKIs克服了T790M突变对第1、2代EGFR-TKIs的耐药性，但是EGFR基因C797S突变的出现导致了肿瘤对第3代EGFR-TKIs耐药的发生，大约30%-40%的患者是由于EGFR基因C797S突变，导致奥希替尼与激酶结合的空间位阻增大而耐药。C797S突变的NSCLC患者分为两种情况，如果T790M与C797S突变为反式结构(两者位于不同的DNA链)，第1，3代EGFR-TKIs药物联合治疗可显著改善患者病情，然而仅有1/4的C797S突变患者为反式结构，绝大多数患者为顺式结构(两者位于相同的DNA链)，对于顺式C797S突变的患者，联合第1代和第3代EGFR-TKIs药物并没有明显的疗效，目前也没有特效的靶向药。第3代EGFR-TKIs耐药机制除C797S突变外，还有EGFR基因其他突变如L718Q、G796D、L692V、E709K突变，T790M突变丢失及旁路途径的激活等原因，这些突变发生率相对较低且没有特效靶向药。 2 Kras基因突变 Ⅱ期临床数据显示，Selumtinib对Kras突变阳性的NSCLC患者有较好的疗效，但大规模数据表明，Selumetinib并未显著改善该亚型患者的生存期。Trametinib对Kras突变的NSCLC细胞有较高的体外活性，但临床实验发现，与紫杉醇单药化疗相比，Trametinib并没有显著延长患者的PFS。 3 间变性淋巴瘤激酶(Alk)基因重排 Alk是一种跨膜受体酪氨酸激酶，属于胰岛素受体超家族。约有3%-5%的NSCLC患者会发生Alk基因重排。Alk可以和多种基因发生重排，其中和动物微管相关蛋白4(Eml4)基因重排是其最主要的重排方式。Alk-Eml4基因重排在2号常染色体短臂上转化形成，其N末端由Eml4基因编码，C末端由Alk基因编码，导致2号染色体短臂发生倒位，恒定激活下游信号通路导致致癌驱动基因的异常表达。
克唑替尼是第1代的ALK激酶抑制剂，也是首个被美国FDA批准上市的用于治疗Alk重排阳性NSCLC的靶向药物。Alk阳性NSCLC患者接受克唑替尼治疗的ORR高达60%，PFS为7-10个月。Alk基因继发性突变有L1196M、C1156Y、F1174L、G1269A、1151Tins、L1152R、S1206Y、I1171T、V1180L、D1203N和G1202R等，其中L1196M和G1269A最为常见。
第2代ALK激酶抑制剂结构优化后具有更好的活性，对携带有上述ALK激酶继发性突变的NSCLC患者有效，第2代ALK激酶抑制剂主要有色瑞替尼，阿雷替尼和布格替尼。色瑞替尼是Alk、c-ros原癌基因(Ros1)激酶抑制剂，它对ALK激酶的抑制作用是克唑替尼的20倍，但对c-MET激酶没有抑制活性。Alk重排阳性的NSCLC患者服用色瑞替尼治疗时，首次接受ALK激酶抑制剂治疗的患者ORR为72%，中位生存期为18.4个月；而之前接受过克唑替尼治疗的患者ORR为56%，中位生存期为6.9个月。阿雷替尼是一种高选择性的ALK激酶抑制药，无论患者是否存在神经系统转移，未经克唑替尼治疗的Alk阳性NSCLC患者，阿雷替尼ORR高达94%，PFS约为29个月(中位数尚未达到)，而经克唑替尼治疗后疾病进展的患者应用阿雷替尼继续治疗的ORR为48%。因上述两种药物优异的疗效，美国FDA分别于2014年和2015年批准色瑞替尼和阿雷替尼用于Alk重排阳性NSCLC患者的治疗，最新NCCN指南也正式确立了阿雷替尼在Alk重排阳性NSCLC中的一线治疗地位，且推荐顺序在克唑替尼和色瑞替尼之前。
第2代ALK抑制剂对克唑替尼耐药的Alk阳性NSCLC有良好的疗效，但不可避免的，经过一段时间的治疗后会发生第2代ALK激酶抑制剂获得性耐药，主要原因是Alk基因的三级突变。突变C1156Y，1151Tins和L1152R等与色瑞替尼的获得性耐药性相关，G1202R和F1174L是由色瑞替尼引起的最常见的耐药突变；阿雷替尼耐药的三级突变主要有I1171、V1180L和G1202R。劳拉替尼(PF-06463922)是第3代可逆的、ATP竞争性小分子ALK和ROS1抑制药，它对大多数已知的Alk耐药突变都有抑制活性，对中枢神经系统转移的Alk阳性NSCLC也有较好的疗效。研究发现，劳拉替尼在未接受ALK激酶抑制剂治疗、接受克唑替尼治疗、接受阿雷替或色瑞替尼治疗及之前接受过2-3种ALK激酶抑制剂的NSCLC患者中的ORR分别为90%，69%，33%，39%，该药具有较好的耐受性且能显著提高患者的生存质量。但Alk基因L1198 F突变可以通过空间位阻干扰药物与靶点的结合，从而对劳拉替尼耐药，但幸运的是L1198 F突变可增强克唑替尼与靶点的结合，降低C1156 Y突变对克唑替尼的影响，使肿瘤重新对克唑替尼敏感。 4 Ros1基因融合 Ros1基因定位于6q21染色体，属于酪氨酸激酶胰岛素受体基因，在肺癌中，Ros1基因主要与SLC34A2、CD74基因发生融合，并持续激活下游信号通路，引起肿瘤的发生。约1%-2%NSCLC患者会发生Ros1基因重排，与Alk重排类似，Ros1重排更常见于从未吸烟或有轻微吸烟史的年轻肺腺癌患者中。由于Ros1和Alk基因在酪氨酸激酶区域的高度同源性，多数ALK激酶抑制剂对Ros1突变阳性的肺癌有效，克唑替尼是目前唯一批准用于Ros1突变阳性肺癌的靶向药物。克唑替尼治疗Ros1突变阳性的NSCLC肺癌患者ORR为72%，中位PFS为13.4-19.2月。克唑替尼获得性耐药的发生仍然不可避免，约50%-60%耐药肿瘤的发生是由于ROS1激酶结构域内的继发性突变造成的。研究发现，多达41%的耐药肿瘤活检中发现了G2032R突变，此克唑替尼耐药肿瘤中还检测到D2033N、S1986Y/F、L2026M、L1951R及L2155S等Ros1基因耐药突变。布格替尼与色瑞替尼类似，两者对抗ROS1激酶的活性相当，对L2026M突变有较好的体外活性，但对G2032R，D2033N等其他耐药突变活性较弱。劳拉替尼对多数常见的Ros1继发性耐药突变显示出体外活性，包括L2026M、S1986Y/F和D2033N，但劳拉替尼对G2032R突变肿瘤的活性可能有限，还需更多的临床数据证实其对Ros1抗性突变的活性。卡博替尼一种多靶点的酪氨酸激酶抑制药，可以抑制ALK、ROS1、MET、血管内皮生长因子受体2(VEGF2)等9种激酶，多项研究表明，卡博替尼对Ros1基因抗性突变G2032R和D2033N有活性，因D2033N突变而对克唑替尼耐药的患者使用卡博替尼治疗时的ORR接近100%，上述其他药物无效的难治性G2032R突变携带者，卡博替尼可作为一个治疗选择。但卡博替尼多靶点的特性也导致了该药选择性差、药物不良反应发生率高的缺点，药物不良反应主要包括胃肠道和心血管毒性等，这些药物不良反应可能会阻碍卡博替尼未来在Ros1重排阳性NSCLC中的应用。 5 c-Met基因扩增 c-MET激酶是肝细胞生长因子(HGF)的高度亲和性受体，c-Met原癌基因位于7号染色体上，一旦c-Met基因发生异常，可绕过抑制的EGFR磷酸化激酶途径并激活下游信号转导，促进肿瘤细胞增殖。c-Met基因突变主要分为两种形式:c-Met基因扩增和c-Met基因突变(最常见的是14号外显子跳跃突变，METex14)，两者均为EGFR-TKIs原发性耐药的机制，而c-Met基因扩增还与EGFR-TKIs获得性耐药性相关。大约20%的EGFR-TKIs获得性耐药患者是由c-Met基因扩增引起的，其中约有一半的患者同时携带T790M突变，c-Met基因扩增常与其他基因突变共存，如EGFR基因19del、L858R和T790M突变等，临床对于这种c-Met基因扩增的EGFR突变阳性NSCLC患者并没有特效的靶向疗法，体外实验及个案报道均认为，可联合使用EGFR-TKIs和c-MET激酶抑制剂进行治疗。c-Met抑制剂分为c-Met基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂(克唑替尼，卡博替尼等)，c-MET激酶的单克隆抗体(onartuzumab)及针对HGF配体的抗体(ficlatuzumab)等。 6 人类表皮生长因子受体2(Her2)基因扩增 Her2基因扩增也是EGFR-TKIs获得性耐药性产生的机制之一，EGFR-TKIs获得性耐药的患者中约有12%是因Her2基因扩增导致的，其中1/3的患者同时携带T790M突变。对于Her2扩增的T790M突变阴性的NSCLC患者可联合应用阿法替尼和西妥昔单抗治疗；临床研究表明，在化疗和厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC患者接受达克替尼治疗时，3例Her2基因扩增的患者有1例疗效较好；联合应用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗对Her2扩增的小鼠肺癌有较好的疗效。由于Her2基因扩增在肺癌中的发生率相对较低，相应的靶向治疗手段研究较少，大多数HER2的单克隆抗体及小分子抑制剂在治疗NSCLC的疗效需要更深入的研究。 7 讨论 癌症靶向治疗已成为晚期或转移性NSCLC肺癌的有效治疗手段。由于肿瘤在基因水平存在个体差异，不同患者对同一靶向药物在疗效和安全性方面都可能存在较大差异，因此从基因组学角度分析患者肿瘤突变情况，寻找适合患者的靶向药物已经成为趋势。随着国内外医药领域的快速发展，可选择的靶向制剂越来越多，包括一些正在进行临床试验的药物。 来源：中国临床药理学杂志 第 34 卷 第 24 期 2018 年 12 月 |
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