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近日，臻和科技携手四川省肿瘤医院副主任医师王奇峰，发现一例典型病例，一位晚期肺腺癌患者进行了5次NGS检测，而NGS结果提示肿瘤呈多克隆演化，本例case讨论了肿瘤存在时空异质性，且肿瘤突变谱时空动态改变。 该患者有EGFR敏感突变，使用吉非替尼治疗，一代TKI耐药后，在其他公司进行了NGS检测，但未发现EGFR T790M突变。后来在臻和做“百适博”NGS检测，不仅检测到了EGFR T790M，还有一些其他的基因发生变异，例如EGFR、CDK6拷贝数变异。患者使用了印度版9291治疗，治疗1个多月后发生耐药。耐药后发现了EGFR敏感突变和MET， EGFR，CDK6拷贝数变异。这可能与奥西替尼迅速耐药相关。2018 ESMO 1377O研究报道， MET抑制剂Tepotinib（TEP）联合吉非替尼（GEF）对MET扩增/EGFR突变 NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，虽然患者未使用该疗法，但可以为有MET扩增/EGFR的晚期NSCLC患者带来新的治疗策略参考，同时也引发EGFR突变患者全程管理的新思考。 专家简介  王奇峰 副主任医师 博士 美国德州大学MD安德森癌症中心访问学者 四川省海外高层次留学人才 CSGOR中国食管癌康复专家委员会副主任委员 中国西南癌症研究协作组青年委员会委员 中国抗癌协会姑息治疗专业委员会放疗学组委员 西部放射治疗协会青年委员会常务委员 四川省医学会放射治疗分会青年委员会副主任委员 四川省医师协会肿瘤医师分会青年委员、秘书 擅长：胸部肿瘤以放疗为主的综合治疗 目前承担国家十三五慢病以及重点研发项目两项子课题，省人社厅项目一项 已经发表论文50余篇，其中第一作者或通讯作者SCI论文十余篇 多个杂志的审稿专家 1. 病例诊疗分析 患者基本信息：48岁的男性，因“确诊左肺腺癌1年多，综合治疗后半月”入院。 2014.11 因“右肩部疼痛”就诊于外院：行胸部CT增强，发现“左肺占位，全身多处骨质破坏” 2015.03 治疗方案：顺铂+依托泊苷化疗，3周期 治疗疗效：PD 2015.09 治疗方案：行不规则影大面积照射放疗 治疗疗效：PD 2015.11 治疗方案：培美曲塞+顺铂x3周期，同步行全脑放疗40Gy/20f 治疗疗效：SD 2016.01 取样 样本类型：淋巴结穿刺样本 检测结果：EGFR 19del突变，Ct值为19.04（其他公司做检测） 2016.01 治疗方案：吉非替尼 治疗疗效：PR 2016.11 治疗方案：“右腋窝淋巴结肿大伴右上肢活动受限2+月”入院 治疗疗效：PD 2016.11 取样 样本类型：右腋窝肿块穿刺样本 检测结果：EGFR 19del突变，T790m阴性（其他公司检测，ARMS） 2016.11 治疗方案：右侧腋窝转移灶姑息性放疗 GTV：2Gy/f*20f bid 治疗疗效：PD 2016.11 | 2017.01 治疗方案：培美曲塞x3周期，贝伐单抗x1周期（放疗联合靶向） 治疗疗效：SD 2017.01 取样 样本类型：血浆 检测结果：EGFR 19 外显子缺失突变（频率：19%）； EGFR T790M 突变（频率10.8%）； EGFR拷贝数增加：3X； CDK6拷贝数增加：5.55X （臻和“百适博”检测，NGS） 2017.01 治疗方案：奥西替尼（印度版9291）靶向治疗 治疗疗效：SD 2017.03 取样 样本类型：血浆 检测结果：EGFR 19del突变（频率：16.43%）； （臻和“百适博”检测，NGS） 血浆游离DNA检测到上次出现的EGFR 19del突变，但EGFR 790M突变消失，建议患者停止印度版9291治疗 2017.03 治疗方案：针对右侧腋窝及胸壁包块行IMRT，具体方案：右侧腋窝及胸壁包块 2Gy/f*10f 照射7次后出现右腋窝包块瘙痒疼痛，停止放疗 治疗疗效：/ 2017.04 取样 样本类型：血浆 检测结果：EGFR 19del突变（频率：17.75%）； MET 拷贝数增加：2.51X； EGFR拷贝数增加2.83X； CDK6拷贝数增加 3X； （臻和“百适博”检测，NGS） 有病例报道，MET 基因扩增可导致 EGFR-TKI 类药物耐药 。MET 基因扩增及EGFR 基因激活突变，有两个病例报告显示同时携带有 EGFR 激活突变和 MET 基因扩增的患者从克唑替尼联合厄洛替尼的治疗中获益。 2017.04 治疗方案：克唑替尼联合厄洛替尼 因“右侧颈、胸、背部多发散在结节”入院 治疗疗效：PD 2017.04 治疗方案：白蛋白紫杉醇200mg ivgtt d1、8，q21d，化疗1周期 治疗疗效：/ 2017.05 治疗方案：行胸部皮下转移灶姑息性放疗 3.5Gyx10f 治疗疗效：/ 2. 病例分析 动态监测5次五次检测中EGFR基因突变(SNV, InDel，CNV)
五次检测中肿瘤相关其它重要基因突变(SNV, CNV)
TMB(Tumor mutation burden)
（2）NSCLC中奥西替尼获得性耐药的分子机制 本例case使用印度版9291耐药后，经血液检测，发现T790M突变消失，MET扩增，细胞周期相关基因的变异。这次结论也与2018 ESMO LBA51研究报道了奥西替尼的获得性耐药机制结果一致。这些变异同时存在，也许就是该患者使用奥西替尼仅2个月就耐药的原因，还需要更多的研究数据支持。 （3）针对耐药靶点的治疗策略 2018 ESMO 1377O研究报道， MET抑制剂Tepotinib（TEP）联合吉非替尼（GEF）对MET扩增/EGFR突变 NSCLC患者具有良好的疗效和安全性，虽然该患者未使用这种治疗方式，但是可以为有MET扩增/EGFR突变的晚期NSCLC患者带来新的治疗策略参考。 3. 臻和技术及产品简介
臻和百适博产品简介 （免疫、靶向、化疗综合解决方案） 臻和最新改版的百适博套餐，涵盖了免疫、靶向、化疗等用药治疗及肿瘤发生发展相关基因，综合评估这些方向，可以更好、更全面地辅助临床决策。其中，免疫检测更具特色，PD-L1结合MSI、TMB及I-O相关基因，多维评估免疫检查点抑制剂药物的疗效。
小 结
参考文献 1. Camidge DR, et al. Acquired resistance to TKIs in solid tumours: learning from lung cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2014 Aug;11(8):473-81. 2. V. A. Papadimitrakopoulou , Y. Wu, J. Han, et al. Analysis of resistance mechanisms to osimertinib in patients with EGFR T790M advanced NSCLC from the AURA3 study. ESMO. 2018 LBA51. 3. Y. Wu, J. Zhou, S. Lu, et al. Phase 2 study of tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET-positive (MET+)/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant (MT) non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO. 2018 1377O. 4. Liu D, Zhou H, Shi D, et al. Quality Control of Next-generation Sequencing-based In vitro Diagnostic Test for Onco-relevant Mutations Using Multiplex Reference Materials in Plasma. J Cancer. 2018 Apr 18;9(9):1680-1688. 臻和科技以二代测序技术和生物信息学为核心，从事以无创为主的肿瘤个体化精准诊疗和伴随诊断，致力于成为改善肿瘤患者生命治疗的引领者，为肿瘤患者提供肿瘤相关的精准医学检验，协助医生建立个体化肿瘤精准治疗方案。 目前，臻和科技被认定为“国家高新技术企业”，臻和实验室已获得美国CAP认证证书，成为与国际接轨的一流的专注肿瘤分子标志物检测的中心实验室，提供达到国际标准的高质量的检测服务。同时，臻和以优异的成绩通过了多项包括欧盟分子基因诊断质量联盟(EMQN)、国家卫生部临床检验中心（NCCL）、上海市临床检验中心等权威机构发布的基因突变检测的相关室间质评，拥有稳定、卓越的质控水平和检测技术，且均已经达到国际一流标准。 |
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