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1.4 欧盟药品审批程序 EMA将药品上市许可程序分成集中程序、非集中程序、互认程序和成员国程序。下面就主要申报途径作一详细论述。 1.4.1 集中程序 集中程序是药品在欧盟各国能获得批准上市的重要注册审批程序。其法律依据包括：欧盟理事会第2309/93/EC号法规，欧盟理事会第93/41/EC号法令和第2001/83/EC号指令。欧盟理事会第EEC/726/2004号指令又对第2001/83/EC号指令有关集中程序的规定作了修订。 通过集中审批程序获得上市许可的药品，被强制性地在欧盟内任何成员国中生效，即该药品可在任意一个成员国的市场自由流通和销售。因此集中程序申报是药品迅速进入整个欧盟市场最有效率、最迅捷的途径。但从另一个角度讲，集中程序申报的风险也很大。如果药品一旦经由集中程序审批但未获批准，那么该产品不仅很难有机会通过其他审批程序获得上市许可，甚至连现有的已经获得的成员国上市许可，或通过互认程序获得的一系列上市许可，都有可能受到负面影响。集中程序审批所获得的上市许可有效期为5年，延长有效期的申请必须在有效期期满前9个月递交到EMA，在获得授权更新后，则长期有效。 1.4.1.1 集中程序审批药品的类别 欧盟理事会第2309/93/EC号法规明确地规定了哪些药品必须经过集中审批程序。此外尚有一部分药品可以采用集中审批程序，也可以采用其他审评程序。 EMA将适用于集中审批程序的药品分为两大类： 第一类：生物制品（Bioloogical Medicinal Products） 下述生物产品必须向EMA申请新药上市许可，亦即这类产品只能通过集中申请程序，而不能够采用其他审批程序： （1）DNA重组技术产品； （2）原核生物和真核生物，包括转化的哺乳动物细胞基因工程表达产品； （3）杂交和单克隆技术产品； （4）细胞治疗产品。 第二类：新药（Innovative Medicinal Product） 申报含有新活性物质的药品时，可根据申请者的意愿和要求选择集中程序申请。这表示，这类新药可以采用集中程序申请，也可以采用非集中程序申请。此类新药涉及一个新的术语：'新活性物质'。EMA对新活性物质定义为'一种新的化学性、生物性或放射性药用活性物质'，符合以下三种情况的物质可以认为是新活性物质： （1）已批准上市许可药品的同分异构体，或其同分异构体的混合物、复合物、衍生物，或批准上市药品的盐类化合物，其安全性和有效性与已批准上市的'母体'化学物质有着明显的差异； （2）某一生物制品已被欧盟批准为医药产品，但当其分子结构、来源物质的特性或制造过程发生明显改变时，这种变化了的生物制品属于新活性物质； （3）一种放射性核素或配体的放射药用物质，过去没有被欧盟批准为药品，或连接分子与放射性核素的偶联方式未被欧盟批准过。 根据上述定义，以下几类药品也属于上述集中审评程序中第二类 '新药'范围： （1）来源于其他生物技术的药品，而且这种生物技术被EMA认为具有重要创新的； （2）药品给药途径:采用一种新的给药方法，该给药途径被EMA认为是具有重要创新的； （3）给予药品全新的适应症，该适应症被EMEA认为具有重要的治疗学意义； （4）以放射性核素为基础的药品，同时被EMA认为具有重要治疗学意义； （5）从人血液中提取所制成的新药； （6）药品的制造过程（制造工艺）被认为是重大的技术改革； （7）含有新活性物质的药品，而且尚未被欧盟各成员国批准上市的人用药品。 根据组成物质特性的不同，EMA还将所有提供审批的新药进行如下分类： （1）化学活性物质药品； （2）放射性药物； （3）生物制品； （4）植物制品。 此外，EMA又按新药的申请目的，将集中程序审批的药品分为以下12类： （1）含有新的活性成分药品； （2）药品中含有以前未使用过的辅料； （3）含有新的若干个已知活性成分组成新的复方配伍制剂； （4）新的适应症； （5）新的规格； （6）新的制药工艺； （7）组分含量的定量改变； （8）药品组方中增加或去除某一（些）已知活性物质的定性改变； （9）不同的给药途径； （10）不同的剂型； （11）生物利用度的改变； （12）药代动力学的改变。 集中程序的逐步实施是欧盟对于药品管理的大趋势。欧盟加强药品管理的方式主要体现在要求实施集中程序的药品范围在扩大。EEC/726/2004法规又明确规定，至2005年11月20日，适应症为艾滋病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的药品必须按照集中程序申请；至2008年5月20日，适应症为病毒性疾病、自身免疫性疾病以及免疫相关疾病的药品必须按照集中程序申请。 1.4.1.2 集中程序流程 采用集中程序的申请者应直接向EMA提出药品上市许可的申请，EMA在对药品进行审评后，向欧盟委员会提出倾向性意见，欧盟委员会依据此意见决定是否给予该产品欧盟层面上的上市许可证。集中审批的具体程序分两个阶段： （1）申报资料的审评阶段； （2）审评结论形成阶段。
表1-1 欧盟集中申请程序审批时间表
1.4.2 非集中程序 申请可递交到一个或多个成员国，当一个成员国正在对其进行审查，则其自动成为'参照国（Reference State）'，其余成员国可将其暂时搁置，等待参照国对该产品的详细评估报告，并在90天内审核、承认参照国的决定，并颁发与产品特性概述相同的上市许可证。或者，将申请同时递交到多个拟上市成员国，并选择其中一个作为参照国，其余成员国根据参照国的评估报告进行审核，做出上市许可的决定。如有国家不同意参照国的批准意见时，它们可以要求欧洲药品管理局的人用药品委员会或兽用药品委员会进行仲裁。 5.4.3 互认程序 互认程序也是属于非集中程序范畴。互认程序并不像集中程序那样有自己独立的审批机构、程序和技术要求，它是以成员国审批程序为基础的。互认程序的审批分别在各成员国的药品审批部门进行。因此，在欧盟有关药品管理文件中常常把互认程序归入成员国程序项下，而不单独列出成为一个独立申请类别。和成员国程序不同的是，一旦一个药品是经过互认程序进行审批而且已经在第一个成员国批准，那么互认程序所涉及的其他成员国通常要认可第一个成员国批准的决定，也要相应给予上市许可的批准。 欧盟有关文件规定，互认程序的基本原则为：欧盟的某一成员国经审批而批准上市的药品，其他成员国也应批准该药品在本国上市和销售，除非有充分理由来否决。所谓的充分理由就是怀疑该产品的安全性、有效性或质量可控性存在严重问题，这些问题有可能对患者的健康造成危害。一旦各成员国的意见不一致时，EMA的人用药委员会（CPMP）有权对药品进行科学评价，然后CPMP将对该药品作出对所有成员国都有约束力的专门决定，各成员国必须服从75/319/EC号指令。理事会93/39/EC号指令也对如何进行相互认程序作了规定。 在运用互认程序时，有下述两种情况： （1）当一个药品已在一个成员国获得市场销售许可之后，就可以采用药品的互认程序申请在其他成员国上市。 （2）医药产品从未在欧盟诸国获得上市许可，首次申请上市时，申请者除了向某一成员国申请之外，同时还要向其他一个或多个成员国提出互认的申请。 互认程序的基本要求是：向各成员国所提交的申报资料和文件必须完全一致。互认程序原则上是90天内完成，所需时间最多为300天左右。90天是指上述互认程序的第一种情况；300天是指上述互认程序的第二种情况。这一程序主要适用于常用药品。此程序使药品能迅速从一个成员国市场进入其他成员国市场。互认程序具有较大的适用范围，传统草药的简化申请也可采用互认程序。这种申请程序是中国进入欧盟市场的主要途径。其优点是不像'集中程序'那样，如果被否定，则该药的欧盟上市之门就被关闭了。 1.4.4 成员国审批程序 成员国审批程序属于非集中程序的一种。药品的成员国审批程序是指：欧盟成员国各自的药审部门负责对药品进行审批的过程，其适用范围指除了必须通过集中审批程序药品之外的那些药品。 欧盟各成员国有自己的医药法规，成员国的药品审批的法规和技术要求并不尽相同。因此，药品的成员国审批程序需要按各国医药法规及其最新的技术要求递交相应的报告资料。具体而言，如果在某个成员国（例如法国）申请药品上市许可，那么就依照法国的药品管理法规和技术要求提供相应的申报资料。如果说集中审批程序强制的是欧盟药品审批标准的协调性、统一性，而成员国审批程序则突出的是各成员国药品审批标准的独立性和差异性。由此可见，欧盟药品审批实际上是上述统一性和独立性的结合。 从互联网上可找到欧盟各成员国药审主管部门的网页，这些网页提供了各自成员国药品审批的相关法规、申报程序以及技术要求。根据官方网站，可以按图索骥地查阅上述诸国药品审批的信息。为了更好地理解成员国的审批程序，我们以德国和法国的药品审批程序为例进行阐述。因为这两个国家的草药市场占据整个欧盟市场70%以上份额，而且草药管理法规相对比较健全。 1.4.4.1 德国的药品上市许可和注册 BfArM具体负责对药品上市许可的审批和顺势疗法药品的注册登记。其法律依据为1976年8月24日颁布生效的德国药品法（AMG，联邦法律公报I，P2445）中有关药品生产、上市和销售的法律规定。截止1998年2月25日，德国对AMG已经做了七次修正（联邦法律公报I，P374）。德国的药品法规定：药品在进入德国市场之前，必须首先通过权威的药品管理机构的批准，按照德国药品法进行注册登记后，取得欧盟委员会或欧盟理事会的上市许可批准书。瞬时疗法药物只需按照AMC的第1段进行注册登记，而不需要进行审批。1999年9月16日BfArM制定的'药品审批费用条例'（BGBT，I.1643页）中规定，药品申请上市许可应向BfArM交纳一定的费用。具体费用如下：审批一种药品需交110800德国马克，对含有已知成分的药品的审批费用是23000德国马克。另外，还有一些其他的费用，包括缩短申请期限以及含量测定或药理学试验的费用。按照法规，如果不交纳费用或交纳不全，则拒绝审批。 在欧盟统一的药品申报格式EU-CTD制定并推行之前，德国包括其他一些欧盟国家均采用各自国家审评机构所习惯的模式，内容和形式上的要求接近但也有自己的特点。例如，1991年11月6日德国出台'药品上市许可及药品注册登记'，规定申报资料由五部分组成： 第一部分（Part I）'基本信息和专家报告'； 第二部分（Part II）'药学及质量研究'； 第三部分（Part III）'临床前试验研究'； 第四部分（Part IV）'临床试验研究'； 第五部分（Part V）'其他数据和支持资料'。 各部分要求的文件数量如表1-2：
表1-2 资料申报模块表
2001年，在ICH组织协调下，欧盟开始有选择的推行药品申报EU-CTD（5个模块）格式，到2003年6月，EMA已经在全欧盟范围强制实施EU-CTD申报格式，因此，德国也逐步废除了旧申请材料的格式。 1.4.4.2 法国的药品上市许可和注册 在法国，所有药品在进入市场销售之前，都应得到法国健康产品卫生安全管理局签发的上市许可证。该许可证取决于药品的质量、安全性和有效性三项标准。申报资料的药学部分包括药品的质量标准和质量分析的研究内容。其中包括有效成分的纯度、制剂工艺、剂型特点及剂型的稳定性等资料。在法国，通常是将药物分为三种类型：来源于合成的有效成份分的药物，来源于生物（人和动物）的有效组份的药物以及来源于植物的药物。 法国比较特殊的是：药品的质量标准需要由法国药品及生物制品评价部门进行检验，并和外界有关专家共同对药品的质量部分进行审评。他们定时召开会议，对药品的质量部分提出修改意见。 当使用上述程序出现成员国意见不一致的情况时，可使用欧共体裁决程序对授权药品上市与否做出最终结论，该审评程序首先由欧共体CPMP组织对申请的药品重新进行科学的审评，然后形成一个对有关成员国有约束力的欧共体决议。当出现下述两种情况时，通常要采用欧共体裁决审评程序：成员国之间的意见出现分歧，或站在欧共体立场上考虑有必要。欧盟有关欧共体裁决审评程序的文件明确指出，以下几种情况则通常需要采用欧共体裁决程序： 1、根据修订的指令2001/83/EC的第29条：'若某成员国认为有理由推断相关药品的上市许可可对公众健康产生危害，它应立即报告申请者、最初批准上市的参照成员国、任何其他正在接受申请的相关成员国和EMA。' '公众健康的风险'是指医药产品的质量、安全性和有效性。 2、根据修订的指令2001/83/EC之第30条：'如按第8条、第10条第1款和第11条上报的某一特定药品的几份申请已提出上市许可申报，并且成员国之间就药品的许可、中止或撤消采取了不同的决定，某成员国、或欧盟委员会或上市许可持有者可启动第32条规定的程序，将此事提交药品委员会。' 3、根据修订的指令2001/83/EC第31条：'在涉及欧盟利益的特殊情况下，在就有关上市许可的申请、中止或撤消、或者对批准上市许可条款的任何其他必要变更达成决议之前，尤其是考虑到按第九篇要求收集的信息，各成员国、欧盟委员会、申请者或上市许可持有者可以启动第32条规定的程序，将此事宜提交专利药品委员会。'此处提及的申请人包括上市许可持有人。 4、根据修订的指令2001/83/EC之第36条：'若成员国认为，为了保护公众健康，变更、中止或撤回按照本章条款批准的上市许可是必须的，有关成员国应按照第32条，第33条，第34条制定的申请程序立即将此事提交EMA。'
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