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但是肿瘤免疫疗法作为治疗癌症的一把利器，有利也会有弊。它对抗肿瘤的效果我们有目共睹，但也不能忽视其副作用。免疫治疗因其毒性与传统化疗不同，带来了新的临床问题，也为肿瘤科医生带来了新的挑战。近期，欧洲临床肿瘤协会（European Society for Medical Oncology，ESMO）发表了《免疫治疗的毒性管理：ESMO诊断、治疗及随访临床实践指南》，对临床应用有明确的指导价值，小编对该指南进行了深入解读，希望对各位临床医生有所帮助。 发生率：皮肤不良事件是在免疫检查点CTLA4和PD-1的单抗抑制剂中最常见的不良事件，发生率分别为ipilimumab 43%~45%，nivolumab和pembrolizumab为34%，并且经常在治疗的早期出现（治疗开始后的前几个星期）。 症状：最常见的皮肤不良事件是皮疹、瘙痒和白癜风，但后者最常见于黑色素瘤患者。其他更少见的皮肤不良反应包括：斑秃、口腔炎、皮肤干燥症及光敏感。 处理对策：免疫相关皮肤不良反应多数较轻，严重致死事件罕见。处理方法主要包括对症治疗，以及局部或全身应用糖皮质激素，根据病情的轻重调整激素用法用量。1级皮肤不良反应不影响用药，只需局部对症处理。2级皮肤不良反应可以边用药边观察，如无缓解，需暂停用药。3级以上皮肤不良反应需立即停药，并全身应用糖皮质激素，直至降至1级。4级皮肤不良反应较为罕见，需立即停药，并尽快入院请皮肤科医生协助治疗。治疗方法包括静脉注射（甲基）泼尼松龙1～2 mg/kg，注意逐渐减量。 发生率：甲状腺功能障碍在抗PD-1/PD-L1单抗治疗或者联合抗CTLA-4单抗药物治疗和阻断PD-1/PD-L1药物治疗时发生率最高。有研究报道，ipilimumab（3 mg/kg）治疗中甲状腺功能障碍发生率为1%~5%，其发生率随着ipilimumab单抗治疗剂量的增加（10 mg/kg）而增加（高达10％）。 症状：甲状腺功能亢进和减退均有报道，其中甲状腺功能减退更为常见。甲状腺功能亢进通常是暂时性的，并且可能进展为甲状腺功能减退。 处理对策：即使是亚临床甲状腺功能减退，但是有疲劳或者其他甲状腺功能减退相关主诉的患者需要考虑使用甲状腺激素替代治疗。有症状特别是甲亢的患者，需要使用β-受体阻滞剂（心得安或阿替洛尔）。需要使用卡比马唑或者类固醇激素治疗的情况罕见。这些患者需中断免疫治疗，直至症状消失。 发生率：垂体炎作为一种脑垂体前叶炎症，在未使用抗CTLA-4药物治疗的患者中极为罕见。现在，研究报道的ipilimumab 3mg/kg、ipilimumab 10 mg/kg 以及ipilimumab联合nivolumab治疗中的垂体炎发生率分别为1%、16％和8％。抗PD-1和抗PD-L1治疗的患者中垂体炎发生率极低。 症状：头痛、视觉障碍、畏光、头晕、恶心/呕吐、发热或厌食，脑部磁共振检查主要表现为肿胀或扩大的脑垂体。若血中促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素和/或卵泡刺激素/黄体生成素比值（FSH/LH）同时降低，提示最可能的诊断为脑垂体炎。 处理对策：一旦确诊为2级或以上脑垂体炎，需立即中断免疫治疗，并采取激素替代疗法。有头痛和其他神经系统症状的患者，需要使用大剂量类固醇激素治疗。 发生率：免疫相关肝脏毒性均最常见于抗CTLA-4单抗治疗，接受常规剂量Ipilimumab、Nivolumab及Pembrolizumab单药治疗的患者肝炎发生率为2%～10%（其中3级反应发生率为1%～2%）。Ipilimumab 3mg/kg和Nivolumab 1mg/kg联合治疗的患者肝炎发生率为25%～30%（其中3级反应发生率为15%）。 症状：皮肤黄染或结膜苍白，严重的恶心或呕吐，右上腹疼痛，嗜睡，尿色加深，易出血或皮肤瘀斑，早饱。当发生2级以上肝脏毒性时，除与试验药物相关外，其他肝毒性药物损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝病等均应列入临床医生考虑的范围。 处理对策：转氨酶水平轻度（1级）升高的患者，如果没有相关的临床症状，可继续免疫治疗，但需增加肝功能监测频率直至恢复正常。一旦恶化或出现发热、乏力等表现，应重新进行分级和治疗。对于转氨酶中度（2级）升高的患者，需暂停使用免疫治疗，并每3天检测1次血清转氨酶和胆红素水平。2级肝毒性出现临床症状或持续恶化，在排除其他致病因素后，需使用皮质类固醇激素治疗，剂量为0.5～1mg/（kg·d）（甲基）泼尼松龙或其他等效药物。不推荐英夫利西单抗用于免疫相关肝炎的治疗。 发生率：有27%~54%接受抗CTLA4单抗治疗的癌症患者发生了腹泻。在大多数报道中，大约有1/3的患者出现腹泻，而结肠炎的发生率为8%~22%。胃肠道毒性是抗CTLA4单抗治疗相关不良事件中最常见和最严重（3级或更高）的毒性反应。通常是导致抗CTLA4单抗治疗中止的首要原因。在接受ipillimumab治疗的黑色素瘤患者中，结肠穿孔发生率为1%~1.5%，在肾细胞癌患者中达6.6%，1.1%患者死于ipillimumab引起的小肠结肠炎相关并发症。 症状：腹泻、腹痛、便血、体重减轻、发热和呕吐。口腔溃疡、肛门病变（肛瘘、脓肿、肛裂）和肠外表现（例如关节痛、内分泌紊乱、皮肤病变、肝炎、肾炎、心包炎和胰腺炎）也可能与抗CTLA4治疗介导的小肠结肠炎有关。 处理对策：不伴有严重腹泻的患者必要时接受抗腹泻治疗、补液及补充电解质治疗后，可继续应用抗CTLA4治疗。伴有持续的2级腹泻或严重腹泻者，应该停用抗CTLA4治疗，同时接受全身糖皮质激素治疗（每天静脉注射1~2 mg/kg）。静脉糖皮质激素治疗3~5d内有效的患者，可以转为口服激素治疗，并在8~12周内逐步减量。静脉糖皮质激素3~5d内无效的患者，若无禁忌证，应该转换为英夫利西单抗治疗。 发生率：在抗PD-1／PD-L1单抗治疗的病例中，咳嗽、呼吸困难等呼吸系统不良事件发生概率高达20%~40%，其中，2%~9%的患者有3~4级的咳嗽、1%~2%的患者有3~4级的呼吸困难。肺炎的发生率为2%~4%，其中1%~2%为3级及以上，致死性肺炎的发生率为0.2%，由于肺炎导致治疗中断的发生率为0.2%~4%。 症状：肺实质局部或弥漫性的炎症，CT典型表现为不透明的磨玻璃影。 处理对策：对于确诊或高度怀疑是免疫相关性肺炎的患者，应该立即开始免疫抑制治疗。理想情况下，为了保证免疫抑制治疗的安全性，尤其是在出现2级及以上肺炎的病例中，应该通过支气管镜检查排除感染。如果不能准确评估感染状态，大多数情况下，对于3级及以上的肺炎病例在免疫抑制治疗的同时推荐口服或静脉注射广谱抗生素。 随着临床研究的不断深入和免疫治疗适应证的不断获批，越来越多的患者开始接受免疫治疗。免疫治疗肿瘤的机制与化疗不同，其导致的不良反应也截然不同，更为重要的是部分不良反应会引起非常严重的后果，甚至是致命的。因此，ESMO针对免疫抑制剂的相关不良反应给予了治疗指南并予以重视，这将有助于肿瘤科医生更加安全地使用免疫抑制剂，同时也有助于其他相关学科逐步认识这一全新的不良反应谱，从而更好地携手预防和治疗不良反应，为患者带来最佳的治疗获益和最轻的不良反应。 |
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