免疫治疗 8 大不良事件，一文讲解清楚丨蔡修宇教授经验谈

海之角389 2023-05-13 发布于江苏

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随着我国多个免疫检查点抑制剂（ICIs）的上市，免疫治疗已经渗入肿瘤治疗的方方面面。经过多年的临床研究和临床经验总结发现，ICIs 并不是雪中送炭的药物，更合适的评价其为锦上添花的治疗药物。

虽然大部分临床研究表明，ICIs 的 AE 总体可控，但临床实践中免疫相关性不良反应的发生率并不低。怎样合理预防、管控 ICIs 毒性，别让免疫治疗变成落井下石，对于临床工作是一项较大的挑战。

2022 年中国临床肿瘤学会 (CSCO) 患者教育专家委员会学术年会于 2023 年 3 月 24-26 日在武汉召开，来自中山大学肿瘤防治中心的蔡修宇教授带来了「真实世界免疫治疗毒性」精彩报告。

免疫治疗超进展

免疫治疗引起的肿瘤超进展是指在接受免疫治疗期间，部分患者的目标肿瘤病灶在 2 个月内较基线增加超过 50%，出现了加速生长和恶化的现象。

虽然这种现象较为罕见，但对于患者来说影响巨大。目前肿瘤超进展的发生机制尚未研究充分，可能与免疫治疗过程中肿瘤细胞被激活、抑制性 T 细胞功能降低等因素有关。

此外，肿瘤超进展的风险因素也需要进一步研究和确认。现有的临床循证医学证据显示：高龄（＞65 岁）、DNMT3A 突变、MDM2/4 扩增、11q13 染色体扩增等发生免疫超进展可能性较高。

特殊人群的筛查

图源：中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 2021

由于某些特殊人群存在潜在的 ICIs 相关毒性或其他非预期的毒性风险，所以针对这部分人群，临床医师必须在治疗前与患者及其家属充分沟通，权衡利弊，告知潜在的毒性风险，谨慎选择治疗。

自身免疫性疾病患者是 ICIs 治疗的潜在人群。然而，有自身免疫性疾病病史或正在接受原发病治疗的患者，有可能在接受 ICIs 治疗后出现原发病症状恶化，或出现新的免疫相关症状有时会危及生命 (例如重症肌无力)。

既往接受过实体器官移植，且发生移植物排斥时有可行替代治疗方案的患者，可能是 ICIs 治疗的适应证（无移植排斥的证据且处于免疫抑制的维持治疗阶段）；先前接受过异基因干细胞移植者可能是 ICIs 治疗的适应人群。

然而，有报道显示，接受 ICIs 治疗会导致 GVHD 或移植器官衰竭，因此在启动 ICIs 治疗前，需要和患者及移植外科医师讨论这些风险。妊娠母体对胎儿是天然免疫耐受的，胎盘表达的 PD-L1 参与其中，因此妊娠期女性患者如果接受 ICIs 治疗，有可能会打破免疫耐受，导致流产、死胎和新生儿死亡的风险增加。

驱动基因突变阳性的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) 患者接受 ICIs 联合分子靶向治疗会产生较高的 3～4 级 irAEs，最常见和严重的是肺毒性和肝脏毒性。

总之，针对上述患者使用 ICIs 应非常谨慎，使用前应对其风险充分的知情告知并做好相关风险的预防和治疗方案。

重视对 ICIs 毒性的早期评估

做好患者安全用药教育

在开始 ICIs 治疗之前，医师必须评估患者发生毒性的易感性，并进行 irAEs 相关的患者教育。

基线的影像学检查对于判断甲状腺、垂体和肺等器官的毒性非常有帮助。

基线甲状腺、垂体和肾上腺功能检查十分重要，可以协助医师通过检测值的变化来判断是否发生了内分泌毒性。对于 EGFR 和 ALK 等驱动基因阳性的晚期 NSCLC 患者，TKI 联合和 ICIs 会增加毒性风险。

图源：中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 2021

做好毒性分级管理

合理使用糖皮质激素

图源：中国临床肿瘤学会 (CSCO) 免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 2021

临床处理毒性是按照分级原则进行的。美国国立卫生研究院癌症研究所制定的《常见不良反应术语评定标准》将毒性分为五个级别：

G1，轻度毒性；

G2，中度毒性；

G3，重度毒性；

G4，危及生命的毒性；

G5，与毒性相关的死亡。

毒性管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素。临床上应该根据毒性分级来判断是否使用糖皮质激素，以及使用激素的剂量和剂型。

G1-G2 的毒性一般选择口服的糖皮质激素制剂。对于严重毒性例如心脏、肺、肝脏和神经系统毒性，要首选高剂量静脉滴注糖皮质激素。使用糖皮质激素要及时，延迟使用会影响部分 ICIs 相关毒性的最终处理效果。

糖皮质激素减量应逐步进行，特别是在治疗免疫相关性肺炎和肝炎：一般建议 4 周，有时需要 6-8 周或更长时间。

长期使用糖皮质激素可能会增加机会性感染的风险。建议对长期使用糖皮质激素的患者，针对性予以预防卡肺的措施。

对 6-8 周以上长时间使用糖皮质激素的患者，还要考虑使用抗真菌药物来预防真菌性肺炎。

使用糖皮质激素的患者，如果正在使用非体类抗炎药或抗凝药物，推荐同时使用质子泵抑制剂护胃治疗。

长期使用糖皮质激素的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素 D 和钙片预防骨质疏松症。

短期冲击激素治疗还易引起患者失眠，可酌情给予患者助眠药治疗。

常见毒性-皮肤毒性

皮肤不良事件是最常见的不良事件，包括皮疹、瘙痒和白癫风，皮疹最常见的为斑丘疹，而苔藓病、湿疹、大疱性皮炎和牛皮癣发生，白癫风最常见于恶性黑色素瘤患者。

皮肤毒性通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现，也可能延迟至治疗数月后。

多数皮肤毒性可以通过适当的干预而不影响免疫治疗，但这需要临床医师早期发现并及时干预，如果发生 4 级皮肤毒性应该永久终止使用。皮肤毒性推荐局部短期使用强效糖皮质激素，而不是长期使用弱效糖皮质激素。

内分泌毒性

ICIs 相关内分泌毒性括甲状腺功能异常（主要是甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和甲状腺炎等）和急性垂体炎 (导致垂体功能减低，包括中枢性甲状腺功能减退、中枢性肾上腺功能不足和低促性腺激素性引起的性腺功能减退症等)，这其中垂体炎主要多见于使用伊匹单抗的患者。

大部分内分泌毒性都可以用激素替代治疗解决，但对于 1 型糖尿病不建议使用激素治疗，激素会加重糖尿病的病情，建议选用胰岛素进行替代治疗。

大部分甲亢都是一过性反应，ICIs 攻击甲状腺会一般会出现过性甲亢，若早期过早介入治疗可能导致严重的甲减，因此对于临床症状轻微的甲亢建议以临床观察为主，无需过度干预。

需要注意的是，免疫引起的内分泌毒性还可能导致继发性的不良反应。例如，免疫导致免疫肾上腺功能减退导致皮质醇降低，进而会导致电解质的紊乱、低钠血症，而低钠血症又会导致脑水肿。对此，我们可以选用氢化可的松替代治疗。

肝脏毒性

ICIs 相关肝脏毒性主要表现为谷丙转氨酶 (ALT）和/或谷草转氨酶 (AST) 升高，伴或不伴有胆红素升高。

一般无特征性的临床表现，有时伴有发热、疲乏、食欲下降、早饱等非特异性症状，胆红素升高时可出现皮肤巩膜黄染、茶色尿等。

肝脏毒性转氨酶升高的中位时间为免疫治疗后 6-14 周。发生率方面，低剂量 CTA-4 抑制剂伊匹木单抗转氨酶升高发生率＜4%，大剂量为 15%，PD-1/PD-L1 抑制剂发生率为 5%，抗 CTLA-4/抗 PD-1 联合治疗为 30%。

需要注意的是，对于肝脏毒性 SITC 指南和 ESMO 指南对甲泼尼龙推荐的剂量并不相同，SITC 指南推荐的剂量为 0.5-1 mg/kg，而 ESMO 指南推荐的剂量为 1-2 mg/kg。考虑到糖皮质激素对于肝脏也有一定的毒性，因此建议选用 SITC 指南推荐的剂量 0.5-1 mg/kg。另外，甘草酸类药物为植物性类固醇类药物，我们可选用此类药物配合激素类治疗免疫引起的肝脏毒性，一方面起到保护肝脏的作用，一方面发挥激素作用抑制免疫过度激活。

胃肠毒性

胃肠毒性主要表现为腹泻/结肠炎，是 ICIs 治疗最常见的毒性之一。3-4 级免疫相关胃肠道毒性是导致 ICIs 治疗中断的常见原因。

CTLA-4 抑制剂的胃肠道毒性发生风险远远高于 PD-1/PD-L1 抑制剂，并且可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月，需要特别引起重视。腹泻一般发生在平均三次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后。

对于腹泻的治疗，ESMO 和 NCCN 指南 1 级推荐止泻药物洛哌丁胺，但 SITC 共识对止泻药物推荐谨慎。考虑到洛哌丁胺主要用于渗出性的腹泻，而免疫引起的腹泻往往伴有腹胀及肠梗阻，因此建议慎用洛哌丁胺。

对于 NCCN 和 CSCO 指南推荐 2 级胃肠道毒性开始使用英夫利昔单抗，SITC 指南和 ESMO 指南建议 3 级毒性开始使用英夫利昔单抗。

肺毒性

肺毒性是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。在所有肺炎病例中，72% 的患者为 1-2 级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂的治疗。

非小细胞肺癌肺炎中位发生时间为 2.1 个月，恶性黑色素瘤中位 5.2 个月。临床研究的数据显示，接受 PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗的患者，肺炎发生率小于 5%，3 级以上的肺炎发生率 0-1.5%。与 PD-L1 抑制剂相比，接受 PD-1 抑制剂单药治疗的患者免疫相关性肺炎的发生率更高，PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为 3.6% 和 1.3%，重症肺炎发生率为 1.1% 和 0.4%。

对于肺毒性，ESMO 指南主要根据症状来分级，而 NCCN 指南还需根据患者影像学表现及耗氧量综合评估。3 级以上不良反应激素使用量 NCCN 指南推荐 1-2 mg/kg，ESMO 推荐 2-4 mg/kg，CSCO 指南取 ESMO 和 NCCN 的中位值 2 mg。考虑到亚洲人群肺炎发生率较高，建议 ESMO 推荐的剂量治疗。

类风湿性/骨骼肌毒性

关节痛和肌痛在使用 ICIs 过程中比较多见，临床研究报道发病率可高达 40%，对患者的生活质量影响较大。最多见的是骨关节/肌肉类风湿样改变，如关节炎、肌炎、肌痛等。目前在各类分级中，肌肉骨骼症状 (如关节炎和肌炎引起的) 很难描述。

肿瘤患者诊断为类风湿性/肌肉骨骼毒性非常具有挑战性，原因在于大部分肿瘤患者本身都存在肌肉骨骼相关的症状和主诉。临床上合适的评估标准会导致毒性表现被误读，因此不能反映真实的流行病学数据。

输液反应

免疫引起的输液反应发生率总体比较低。

输注反应可能表现出一些固定的症状，如发热、僵硬、瘙痒、低血压、呼吸困难、胸部不适、皮疹、荨麻疹、血管性水肿、喘息或心动过速，也包括需要紧急处理的过敏性反应。

免疫联合治疗可能增加输注反应的复杂性：

对轻微或中度的输注反应需要对症治疗、减慢输液速度或暂停输液；

对 3 或 4 级输注反应患者建议永久停药；

对再次发生的输注反应需要考虑永久停药；

对严重的、危及生命的输注反应推荐参考各种输注反应指南迅速处理。

少见毒性

少见毒性包括：心血管、肾脏、血液、神经、眼毒性。

对于心血管毒性治疗前检测和记录肌钙蛋白Ⅰ或 T，脑钠肽（BNP）、总 CK，空腹血脂，心电图。ICIs 相关心血管不良反应少见，但有潜在死亡风险，约占所有 irAEs 的 6.3%，但死亡率高达 35%，常见心血管不良反应包括冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌炎、房颤和心包疾病，其中心肌炎的死亡率高达 39.7%-50%，位居所有 irAEs 的第一位。

心脏损伤生物标志物升高往往早于临床症状的发生，与病情的严重程度呈正相关，主要包括肌钙蛋白、肌红蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸肌酶。

新英格兰报道的两例成功抢救心肌病的病例，在甲泼尼龙和血浆置换治疗的基础上，选用了免疫抑制剂进行治疗包括：CTLA 激动剂阿巴西普、CD20 利妥昔单抗、CD52 阿仑单抗。