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夏璐 上海嘉会国际医院消化科 炎症性肠病（IBD）是慢性炎症性疾病，其发病机制涉及复杂的多因素相互作用。生物制剂的引进是IBD治疗中里程碑式的事件，从本质上改善了IBD的治疗途径，并部分改变了IBD的转归。 近年来关于IBD新药的研发和临床验证如火如荼，据Trialtrove临床数据库显示，在过去6年（2011年7月~2017年7月），共有259项Ⅰ/Ⅱ-Ⅲ期IBD临床试验启动。在2018年的ECCO、DDW、AOCC及AIBD等国际会议中，也有诸多关于药物临床试验的最新报道，本文试就近期临床研究数据较集中或有望近期进入临床的IBD新药做一简单小结。 药物的疗效及研发重点与靶点的发现和选择密切相关，IBD的治疗也在不断向靶向治疗、精准治疗靠拢。IBD的治疗靶点在哪里？作为一种免疫失调性疾病，目前新药多着重于免疫在IBD中的作用，即阻断相关的免疫通路, 抑制肠黏膜免疫反应，以期缓解IBD病情，改变IBD的病程。 “ 1. 抗肿瘤坏死因子治疗 抗TNF制剂主要包括英夫利西单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimumab）、塞妥珠单抗（certolizumab）和戈利木单抗（golimumab）等。英夫利西单抗是人-鼠嵌合体IgG1单克隆抗TNF抗体，也是我国目前唯一获批的IBD治疗生物制剂，其临床使用已有近25年的经验。adalimumab是完全人源化的IgG1类单克隆抗TNF抗体，目前在我国已经完成溃疡性结肠炎（UC）及克罗恩病（CD）的Ⅲ期临床试验，等待批准上市。抗TNF治疗在临床中已广泛使用，本文不再赘述。 虽然抗TNF制剂彻底改变了IBD的治疗策略，使大量患者从中获益，但这些药物仅对不到1/3的患者人群有效，部分患者还会因免疫原性而对这些药物产生抗药性（继发性失应答），而且由于其本质上对免疫的抑制作用，在治疗中造成的机会感染也不容忽视[1,2]。 “ 2. 抗白细胞黏附分子制剂（抗整合素单抗） 那他珠单抗（natalizumab）是IgG4人-鼠嵌合性的抗整合素α4单克隆抗体。那他珠单抗于2008年在一项CD的临床研究被批准，但是由于其在进行性多灶性脑白质病（PML）方面的安全隐患而没有得到广泛使用。 维多珠单抗（vedolizumab）是一种抗整合素α4β7的IgG1人-鼠嵌合性单克隆抗体, 其选择性阻断肠道淋巴细胞的迁移过程，是首个肠道选择性药物。维多珠单抗于2014年在欧盟及美国获得批准用于治疗CD和UC。维多珠单抗用于UC患者诱导缓解，6周临床应答率、临床缓解率及黏膜愈合率，均显著高于安慰剂组（GEMINI研究）[3]，52周持续临床应答、临床缓解及黏膜愈合率亦优于安慰剂，不良反应事件与安慰剂无差别。维多珠单抗用于治疗CD的6周临床缓解率（CDAI≤150）显著优于安慰剂。在52周临床应答率、临床缓解率方面，维多珠单抗也都显著优于安慰剂组（GEMINI II研究）[4]。 真实世界的多项研究发现14周时维多珠单抗的临床缓解率在24%~37%，无激素缓解可达到19%~31%。在使用抗TNF治疗失败或者已经具有抗TNF药物耐药性的患者中，可转换至维多珠单抗治疗。维多珠单抗治疗有效的预测因子包括：无肠道手术史，无抗TNF治疗史，非瘘管型CD以及血清白蛋白、CRP指标等[5,6]。目前我国正进行维多珠单抗用于UC和CD治疗的Ⅲ期临床试验。 “ 3. IL-12 / IL-23靶点 IL-12及IL-23表达于树突细胞上，分别诱导Th1和Th17细胞分化，以此为靶点的药物包括抗IL-12/IL-23 P40亚单位单克隆IgG1抗体，即ustekinumab，抗IL-23 P19亚单位单克隆抗体，包括brazikumab、risankizumab、mirikizumab、geslekumab和tildrakizumab等。 ustekinumab（UST）是一种人源性单克隆IgG1抗体，拮抗IL-12及IL-23，其临床前期研究适应证包括中重度克罗恩病，尤其是之前曾经给予过英夫利西单抗治疗的患者。2012年NEJM首先报道了UST在中重度活动期CD中的应用，证实其8周内的临床应答、临床缓解、CDAI及CRP的下降优于对照组，不同剂量组间诱导缓解最高可达18.9%，该研究同时证实UST在22周内维持缓解期的临床应答和维持缓解的疗效[7]。2016年NEJM又发布了UST的3期临床试验结果，提示最高剂量组诱导缓解率可达40.2%（UNIT1/2）；2018年发表于Gastroenterology的III期事后分析研究提示其存在量效关系，且增加剂量与不良事件发生无关（IM-UNIT1）。而在UC的研究中，UST 8周临床缓解率为15.5%，在无生物制剂治疗失败史患者中应答率更高，其中粘膜愈合可达到20.3%[8]。因此目前一般倾向于UST在对免疫抑制剂、皮质激素耐受或失败但未使用生物制剂以及对一个或多个生物制剂治疗失败的CD患者。我国即将开始UST的临床试验。 “ 4. JAK 抑制剂 JAKs是细胞内的非受体酪酸蛋白激酶，是一类可用于口服的小分子物质，无免疫原性、起效快且药物动力学稳定。2012年11月，FDA批准JAK抑制剂tofacitinib用于治疗活动性类风湿性关节炎（RA）。tofacitinib是JAK1和JAK3强抑制剂，对 JAK2抑制作用稍弱，可阻断IL-2、IL-6、IFN-g和 IL-17的产生[9]。 tofacitinib的主要临床试验为OCTAVE试验，其结果发表于NEJM。2017年发布的研究结果（OCTAVE induction1/2）表明其8周诱导缓解率为16.6%~18.5%，黏膜愈合达到28.4%~31.3%，其中无抗TNF使用史的患者疗效更好[10]。OCTAVE Sustain研究证实了其量效关系，且表明在52周的维持缓解率可达40.6%（10 mg剂量组）。而在OCTAVE Open研究中，低剂量（5 mg）维持治疗失败的患者也可转换至高剂量（10 mg）从而获益[11,12]。需要指出的是，tofacitinib可能造成带状疱疹病毒Herpes Zoster感染，其发生率在RA患者中升高了1.5~2倍，而在IBD患者中也观察到近5%的患者感染。因此2017年ACG指南已建议对于年龄大于50岁的患者，在用药前接种带状疱疹病毒疫苗。不同于以往的活疫苗，目前已有新一代的非活重组带状疱疹病毒疫苗问世[13]。 其他JAK抑制剂包括filgotini和upadacitinib，它们是选择性JAK1抑制剂，均可用于CD的治疗。upadacitinib在中重度CD的Ⅱ期临床研究中，相比于安慰剂表现出显著性的疗效，且安全性与RA的临床研究结果相似。 “ 结语和展望 综上所述，各种IBD新药均在不同临床试验中表现出一定优势，临床中应该如何抉择？以IFX、维多珠单抗和tofacitinib为例，如为急性重症UC、患者有严重肠外表现、瘘管型CD及术后复发的预防，推荐使用IFX；维多珠单抗原则上讲也可用于一线治疗，但推荐用于无抗TNF治疗史、患者有机会感染/肿瘤的风险或曾有此过去史、年龄较大及抗TNF治疗禁忌等；而tofacitinib则用于传统治疗或抗TNF治疗失败或生物治疗药代动力数据差、抗TNF治疗禁忌或可能在治疗期间中断治疗以及高度倾向于口服用药者。目前国产的JAK抑制剂已开展2期临床试验（CD和UC）。 上述部分药物的临床试验已经进行到了Ⅲ期，其中较领先的药物包括ustekinumab、etrolizumab、tofacitinib、mongersen和ozanimod，尚有大量临床前新药等待后续的临床试验[14]。可以预想到今后IBD的治疗将是各种新药群雄并起、取长补短的时代，无论是临床医生还是患者，都期待新的药物有更好的疗效和安全性，同时使用更方便（从静脉输注到皮下注射甚至口服）、免疫原性更小（从蛋白质到小分子药物）。以往我国已经上市或获批进入临床试验的新型制剂非常少，喜讯是2019年将有多个新型生物制剂及小分子药物进入临床试验或批准上市。但是，我国和国外新药的研发现状还有较大的差距，我们期待IBD的靶向治疗可以搭上肿瘤靶向药物的东风，有更多的新型药物进入中国市场，期待中国的临床试验结果提供更多的循证医学依据，造福中国IBD患者。 此外，IBD的分子机制在疾病的不同阶段是动态变化的，研究发现早期和后期克罗恩病显示出完全不同的细胞因子参与模式，在疾病不同阶段免疫介质模式的变化可能是不同IBD患者治疗效果差异的原因之一，这在抗TNF治疗中也得到了应征，即早期抗TNF治疗效果一般更好。因此我们面对的不再是单一疾病的单一场景，在治疗的每个环节，临床医生都面临着决策的重大挑战。好在我们虽因认识不足而盲目，但也因思考和探索而在不断进步。 陈焰教授点评：2019年国内IBD界无论是新药的临床试验还是新药的引入都将进入一个喷发期，这无疑给广大患者带来更多的选择余地，同时也给IBD专科医师提出更多要求。如何根据患者的疾病特点、经济状况甚至个人喜好来选择合适的个体化的治疗方案将会是一个实实在在的挑战，这些都要求IBD专科医生不但要有丰富的疾病和药物知识，还需要有良好的沟通能力，医患共同决策将会在众多的药物选择中体现独特的地位。 （浙江大学医学院附属第二医院 消化科 陈焰教授） 专家介绍 夏璐，《NEJM医学前沿》编委。主任医师，嘉会医疗消化内科及内镜中心总监、嘉尚门诊部医疗副总监。曾任上海交通大学医学院副教授，瑞金医院消化内科副主任医师，上海国际医学中心内镜中心主任和大内科行政主任。曾先后任美国约翰霍普金斯大学、德国Mainz大学、加拿大McMaster大学访问学者，及霍普金斯医院胃肠及肝病科客座副教授。兼职中华医学会消化分会青年委员，消化分会微生态协作组、内外科对话协作组委员，中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会委员等。为《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、Journal of Digestive Disease等期刊审稿。 参考文献 [1] Ricciuto A, Al-Darmaki A, Stewart MJ, et al. 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