前沿进展|Immunity—陈剑峰研究组发现发热促进免疫细胞迁移的分子机制

生物_医药_科研 2019-01-16

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本文由作者林昶东撰写，

首发于本公众号（ID：ChemLifeOne）

导语

2019年1月15日（美国东部时间），国际知名学术期刊《免疫》（Immunity）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰研究团队的最新研究成果“Fever Promotes T Lymphocyte Trafficking via a Thermal Sensory Pathway Involving Heat Shock Protein 90 and α4 Integrins”。该工作揭示了发热促进免疫细胞迁移的分子机制，以及该机制在机体免疫调控中的重要功能。

免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节。免疫细胞表面的整合素与细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。免疫细胞如何感应胞外微环境的变化，进而通过调控整合素与配体的黏附介导免疫细胞的组织特异性迁移，是该研究领域的重要科学问题。

发热是机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症后的一种复杂的生理应激反应，是一种重要的细胞微环境因素。发热可以促进淋巴细胞迁移到次级淋巴器官或者炎症部位而促进免疫反应，对免疫稳态维持和免疫监视非常重要，但是目前对发热调控淋巴细胞黏附和迁移的机制还不清楚。

陈剑峰课题组研究发现：发热可以通过热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）诱导α4整合素活化并激活细胞迁移相关信号通路，从而促进T细胞迁移。具体机制为发热通过诱导T细胞中Hsp90的表达并增强其与α4整合素胞内区结合，通过inside-out信号通路激活α4整合素；并且一个Hsp90分子的N端和C端结构域可以同时结合两个α4整合素分子，从而介导α4整合素在细胞膜表面的二聚化和聚簇现象，最终激活胞内FAK-RhoA信号通路从而促进T细胞迁移。通过构建α4整合素突变基因敲入小鼠在体内破坏Hsp90-α4整合素结合，可以抑制发热诱导的T细胞向淋巴结的迁移并严重影响了T细胞对病原菌感染的清除，导致细菌感染小鼠快速死亡。此外，该机制也可以调控其他α4整合素阳性表达的免疫细胞（如单核细胞、B细胞等）的定向迁移，表明以上机制同时适用于先天免疫细胞和适应性免疫细胞。

T细胞在常温状态下，细胞膜表面整合素通常处于折叠的低活性构象；当T细胞受到发热胁迫后，热休克蛋白90（heat shock protein 90，Hsp90）表达显著上调，招募Talin、Kindlin-3等接头蛋白结合在整合素胞内结构域诱导α4整合素活化为伸展的高活性构象，并促进其在细胞膜表面的二聚化和聚簇现象，激活胞内FAK-RhoA信号通路，最终促进T细胞迁移

本课题揭示了Hsp90-α4整合素信号轴作为一条新发现的热敏感受通路，促进了T细胞及其他α4整合素阳性表达的免疫细胞定向迁移，并增强了机体在病原感染过程中的免疫监视。因为热休克蛋白的表达受多种应激刺激的调控，所以该机制还可能适用于其它会产生应激反应的相关疾病。目前陈剑峰课题组已将研究成果申请专利，用于干预多种免疫细胞在体内的定向迁移，希望用于免疫相关疾病与肿瘤的治疗。

发热通过增强免疫细胞迁移到炎症组织部位来杀伤病原体的进程形象地比喻为中国传统神话故事-哪吒大战恶龙。哪吒（T细胞）脚踩风火轮（Hsp90蛋白），快速驰骋于大海之上，追逐绞杀恶龙（病原体）

生化与细胞所陈剑峰研究员为通讯作者，林昶东博士后和张有华博士为共同第一作者。该研究得到耶鲁大学医学院吴殿青教授、生化与细胞所葛高翔研究员、何勇宁研究员和张荣光研究员的指导和帮助。经费支持来自国家自然科学基金委、科技部、中国科学院和中国博士后科学基金。该研究得到生化与细胞所细胞分析技术平台、分子生物学技术平台、化学生物学技术平台、动物实验技术平台、斑马鱼技术平台和GTP研发中心的大力支持。

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作者介绍

（左起为张有华博士，陈剑峰研究员，林昶东博士后）

通讯作者

陈剑峰，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员、中科院特聘研究员、博士生导师，“国家杰出青年基金”、中科院“百人计划”和上海市“浦江人才”获得者，科技部“973计划”项目首席科学家，科技部“重点领域创新团队”负责人，中国细胞生物学学会细胞结构与细胞行为分会常务委员，中国生理学会基质生物学专业委员会委员。1996年毕业于复旦大学微生物系；2001年于中国科学院上海生物化学研究所获得博士学位；2001年9月至2007年1月在美国哈佛医学院从事博士后研究；2007年1月起任中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所研究员。主要从事细胞黏附与迁移机理研究。近年来集中研究细胞微环境对整合素介导的淋巴细胞黏附与迁移的调控机制并取得了一系列国际领先的研究成果，在Nature Structural Biology、Immunity、Developmental Cell、PNAS、The Journal of Cell Biology、PLoS Biology等国际主流期刊上发表论文40余篇。工作获得国际同行高度认可。担任Acta Biochimica et Biophysica Sinica编委、《中国细胞生物学学报》编委以及Frontiers in Cellular Biochemistry的Review Editor。承担多项国家重点基础研究发展计划、国家自然科学基金重大项目和面上项目。

共同第一作者

林昶东，中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所博士后。2011年毕业于山西大学生命科学学院生物科学专业；2016年于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位；2016年6月至今留所从事博士后研究。以第一作者或共同第一作者发表Immunity、Journal of Molecular Cell Biology、Journal of Biological Chemistry、中国细胞生物学学报、动物分类学报等多篇学术成果；目前主持1项国家自然科学基金青年项目和1项中国博士后科学基金，并参与多项国家自然科学基金青年项目和面上项目；申请中国专利1项。

共同第一作者

张有华，上海市第十人民医院科研助理。2011年毕业于山东大学生命科学学院生物科学专业；2016年于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所获得博士学位。以第一作者或共同第一作者发表Journal of Molecular Cell Biology、Immunity、PLoS Biology等多篇学术成果；目前主持1项国家自然科学基金青年项目，并参与多项国家自然科学基金青年项目和面上项目。