肺癌免疫组化解惑答疑（4）

付刚8bid499jz5 2019-01-17

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导读

近几十年来，免疫组化领域取得了显著进步，如新型抗体的开发、增强显色技术的应用等，都使得免疫组化向着更敏感、更特异的目标前进；而免疫组化方面的进展，则使得该技术在临床诊断和治疗方面越来越重要。具体如肺癌：自2015年世界卫生组织肺癌分类中首次将免疫组化引入分类方案以来，免疫组化已成为肺癌诊断中不可或缺的技术手段，尤其小活检标本或细胞学标本、低分化肿瘤等情况下。

俗话说的好，“能力越强，责任越大”，由于免疫组化在肺癌的准确诊断及分类中作用极大，因此实际工作中存在相应“陷阱”及某些“注意事项”。有鉴于此，国际肺癌研究协会（International Association of Lung Cancer Study，IASLC）病理委员会选择了日常工作中肺癌诊断免疫组化最常遇到的一些问题，在结合文献、专家经验、委员会成员内部讨论基础上，达成了一定共识，并整理成文发表在国际肺癌研究协会官方期刊《Journal of Thoracic Oncology》。

为帮助大家更好的了解相关问题，并用于指导日常工作，我们将该文中要点编译介绍如下。

肺癌免疫组化解惑答疑（1）

肺癌免疫组化解惑答疑（2）

肺癌免疫组化解惑答疑（3）

8.对于不常见的肺癌类型（肉瘤样癌、涎腺型肿瘤、NUT癌）诊断来说，免疫组化是否有用？

简答：目前，要诊断不常见的肺癌并作出鉴别诊断，还需免疫组化及分子检测。

详解：

（1）肉瘤样癌：肺部“肉瘤样癌”是一个统称，包括了梭形细胞癌、巨细胞癌、多形性癌（伴一种或多种经典型癌成分的梭形细胞/巨细胞癌）以及某些情况下的癌肉瘤和肺母细胞瘤。免疫组化的关键作用在于肉瘤样癌和其他的鉴别，如肉瘤样间皮瘤、原发或转移性肉瘤、转移性肉瘤样癌（如肾来源）、并排除其他类似病变，如转移性恶性黑色素瘤。

肉瘤样癌中角蛋白的表达可能高度不一；大部分病例中为局灶、极弱的阳性，且小活检标本中可能很不明显。重要的是，如果梭形细胞肿瘤或巨细胞肿瘤中伴显著经典型癌成分，如腺泡样腺癌腺癌、角化型鳞癌，则无需免疫组化来证实上皮分化。肉瘤样癌中腺分化标记（TTF-1）及鳞状分化标记（p40）一般为阴性，但即使在仅有少数CK表达的病例中也仅为部分瘤细胞阳性。对于可疑多形性癌的病例应采用一组CK标记，因为部分病例仅对一种CK阳性。肉瘤样肿瘤中，CK18是上皮分化的敏感标记物。

肉瘤样癌和肉瘤样间皮瘤的鉴别可能有难度，因为特异性分化标记物在这两种肿瘤中可能都为阴性。与肉瘤样癌相似，肉瘤样间皮瘤中间皮标记（WT1、Calretinin、D2-40）一般也是阴性、或仅局灶弱阳性。BAP1缺失可用于反应性间皮增生和恶性间皮瘤的鉴别，但肉瘤样间皮瘤中也有20%以下出现缺失，且这一缺失也可见于其他肿瘤，如肉瘤样肾细胞癌。癌相关标记的表达（如Claudin-4、Ber-EP4、B72.3）则支持肉瘤样癌的诊断而不支持间皮瘤；不过，与CK一样，这些标记的表达可能也是局灶性、极弱的。最近有报道称GATA3在这一鉴别中作用极好：对于肉瘤样/促纤维结缔组织增生性恶性间皮瘤的敏感性可达100%，GATA3表达缺失可排除肉瘤样间皮瘤的诊断。需要指出的是，FISH检测p16不能用于肉瘤样癌和间皮瘤的鉴别，因为它们均可有纯合型缺失。很多情况下，免疫组化可能无法提供有效信息，最终诊断仍需结合临床、影像学及分子检测结果。

肉瘤样癌和原发或转移性肉瘤的鉴别可能同样有难度，因为它们的免疫组化特点会有所重叠。肉瘤样癌CK基本为阴性，但某些高级别肉瘤可表达CK，一般也为局灶、弱阳性。因此，局灶表达CK不应作为支持肉瘤样癌、而不支持肉瘤的绝对化指标；相反，不表达CK、尤其是小活检标本中，也并不能因此而倾向于肉瘤、而不支持肉瘤样癌。还有个问题需要重视，除少数特殊类型间皮瘤外，肺原发的梭形细胞/巨细胞癌极为罕见的情况下也会出现CK的弱表达、甚至不表达。这类肿瘤很可能是肉瘤样癌、而不是原发的肉瘤，尤其临床特点符合肺癌的情况下（如吸烟者）。分子检测检出非小细胞癌的典型改变（如EGFR、KRAS、MET14号外显子剪切位点突变等）则支持肉瘤样癌。

表1. 需与肺部癌肉瘤鉴别的某些病变要点

注：CK阳性时，多为局灶、弱阳性，但也可出现弥漫阳性的情况。

（2）涎腺型肿瘤：涎腺型癌可发生于肺部，其典型部位为支气管旁、支气管内；这种情况下临床必须排除涎腺原发肿瘤的转移。肺部原发涎腺型肿瘤最常见为黏液表皮样癌、腺样囊性癌。需要注意的是，所有涎腺型肿瘤均缺乏肺部谱系性免疫组化标记的表达，如TTF-1、Napsin-A；如出现这些标记的表达，则支持肺原发腺癌、而不支持涎腺型肿瘤。这一问题中，一定要仔细识别陷入的TTF-1阳性细胞，涎腺型肿瘤浸润至间质时，这些细胞可出现增生，

中间型细胞及鳞状细胞同时表达p40/p63，黏液染色可见胞质内黏液，FISH检测具有MAML2重排（77-100%），则支持黏液表皮样癌的诊断。黏液表皮样癌中，SOX10一般阴性，少部分会出现阳性。在肺部还需鉴别腺鳞癌：腺样成分表达TTF-1/Napsin-A支持腺鳞癌，检出MAML2重排支持黏液表皮样癌。无上述特征者，鉴别非常困难。

腺样囊性癌应主要鉴别肺部基底细胞样鳞状细胞癌、其他涎腺型肿瘤。腺样囊性癌有双相型管腔上皮/管周肌上皮，管腔上皮表达低分子量CK、c-Kit，而肌上皮则表达p63/p40、SMA、S100。该肿瘤也表达SOX10。此外，大部分腺样囊性癌免疫组化表达MYB，遗传学具有MYB融合。

肺部也有相对罕见的涎腺型肿瘤报道，如上皮-肌上皮癌（外周肌上皮表达p63/SMA/S100）、腺泡细胞癌（SOX10、DOG1阳性）、玻璃样变透明细胞癌（在头颈部称之为透明细胞癌；免疫组化p63/p40阳性；遗传学具有EWSR1融合）、肌上皮癌（SOX10阳性，同时表皮标记阳性[CK、EMA]+S100阳性+肌源性标记、p63、GFAP程度不一的阳性；具有EWSR1或FUS融合）、类似乳腺分泌性癌（表达S100、mammaglobin、GCDFP-15、SOX10、GATA-3，具有ETV6-NTRK3融合）。

（3）NUT癌：NUT（nuclear protein in testis）癌是指15号染色体中存在NUT基因重排。针对NUT蛋白的抗体具有高度特异性，在NUT癌中呈明确的细胞核斑点状阳性。其他肿瘤中NUT阳性者仅有生殖细胞肿瘤，尤其是精原细胞瘤；不过其着色情况一般为局灶，且并无斑点状特点。NUT癌一般CK阳性，但罕见情况下可为阴性。P63/p40一般阳性，支持有鳞状分化。需要注意的是，NUT癌可表达CD34，这在和白血病的浸润鉴别中很关键。其他鉴别诊断还有SWI/SNF染色质重构因子缺陷型癌或肉瘤，均可表现为黏附性差的细胞呈实性生长，常部分具有横纹肌特征。有小规模报道将这类肿瘤称之为SMARCA4或SMARCB1缺陷型癌或肉瘤。由于这类肿瘤刚认识不久，在目前的诊断分类体系中还不清楚其具体位置。