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新生儿血小板减少症（neonatal thrombocytopenia，NTP）是新生儿常见的出血性疾病，其发病率占所有新生儿的1%~5%[1]，但在早产儿中发病率可高达20%~35%[2,3]。文献报道，孕周越小、体重越低、病情越危重的新生儿，发生重度血小板减少的比例越高。有数据显示，在新生儿重症监护中心（neonatal intensive care unit，NICU）发生重度血小板减少者达2.4%~5.0%[3,4]，出生体重<1000> 预防性输注血小板，可以防止这类患儿严重出血。然而，到底应该在血液中血小板计数低于多少时采取预防性输注，由于缺乏相关高质量数据，世界各国的标准千差万别。 2019年1月17日出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates的论文，用设计严谨的临床试验回答了这一问题。点击本文开头图片，直达《NEJM医学前沿》微信小程序全文翻译。 在此，我们邀请复旦大学附属儿科医院新生儿科周文浩教授解读该论文。 新生儿血小板减少症主要机制为血小板破坏增加或血小板生成减少，根据发病时间分为早发性血小板减少（血小板减少发生于出生后72 h以内）、晚发性血小板减少（出生后72 h以后）。早发性血小板减少多因胎母相互作用因素所致，晚发性血小板减少的病因以感染最常见。 新生儿血小板减少症临床活动性出血表现并不常见，多数可自行缓解，预后较好。临床诊断比较简单，主要依赖末梢血常规血小板计数，<>9/L（早产儿<>109/L）为减少，<>109/L为重度减少。重度减少可能引起出血和潜在的严重并发症，因此识别有风险的新生儿以及（如果需要）启动治疗以防止相关并发症非常重要。 由于新生儿血小板减少会导致出血倾向的增加，针对重度血小板减少症临床上多会预防性输注血小板以避免严重出血的发生。研究显示，仅3%的血小板输注被用于治疗活动性出血，而绝大多数为血小板计数达到输注标准（<>109/L）时的预防性应用[6]。 目前各个中心的临床实践大致可以归纳为：当血小板<>109/L~30×109/L或血小板<>109/L伴出血症状时，可以考虑输注血小板[7]。然而研究表明，极低出生体重儿的血小板下降的严重程度与颅内出血（intraventricular hemorrhage，IVH ）发生无相关性，输注血小板并不会降低IVH的发生率[8]。相反，血小板输注次数越高，可能会增加死亡率[3,4]。 对于血小板输注的标准或时机仍争议较大，针对发生严重血小板减少症的极低出生体重儿，目前缺乏基于循证的、公认的新生儿血小板输注相关指南。所以，为了降低血小板下降引起的出血风险、同时降低与血小板输注次数相关的死亡率，临床需要一个有循证依据的血小板干预阈值[9,10]。 Curley及其团队关于新生儿血小板输注阈值的多中心随机对照研究，发表于2019年1月17日的《新英格兰医学杂志》[11]。该研究自2011年6月至2017年8月期间，一共纳入了3731例血小板<>109/L、孕周<34周的早产儿，排除了严重的ivh、严重或致死性的先天性畸形、胎儿颅内出血、免疫性血小板减少或数小时内死亡可能性高的危重病例，最后符合纳入标准的为660例，平均孕周为26.6周（范围：22.7周~33.9周）、平均出生体重为740 g（范围：360="" g~2490=""> 随机分组后，331例分配至低输血阈值组（血小板<>109/L），329例为高输血阈值组（血小板<>109/L）。研究的主要结局为死亡或严重出血。严重出血的定义是：需要外科干预或发生中线移位的颅内出血、脑室内的出血量至少50%、肺出血、大量的血便及失血性休克。研究的次要结局为：多器官功能衰竭、肾功能衰竭、坏死性小肠结肠炎、呼吸衰竭、慢性肺病（BPD）、败血症、严重的早产儿视网膜病（ROP）的发生情况。 结果表明，高阈值组输注血小板的比例>90%，低阈值组仅为53%。高阈值组在随机分组后28天内出现死亡或严重出血的发生率为26%，显著高于低阈值组的19%（P=0.02）；校正混杂因素后，比值比为1.57（95% CI，1.06~2.32）。两组严重出血的发生率相近，分别为14%和11%。 次要结局分析发现，高阈值的存活者中，BPD的发生率分别为63% vs 54%（比值比，1.54；95% CI，1.03~ 2.30），略高于低阈值组；尽管总的ROP发生率和II期以上ROP发生率没有统计学差异，但高阈值组有增加趋势。这是一个值得临床医生思考的问题。因为血小板除参与止血外，还可能导致炎症反应、血管增生等效应，而炎症反应、氧化应激和血管增生与早产儿BPD和ROP发生有关。 Curley等研究的局限性有： ①符合纳入条件但最终没有纳入的患儿占比较多，且不少患儿没有纳入的原因及血小板值不清楚，可能导致结果存在偏移。 ②部分纳入的患儿没有按照预先设定的处理流程给予血小板输注。 ③入组对象中，虽然39%的患儿分组前已接受至少1次以上的血小板输注，63%的患儿入组时的日龄大于5日。这两个些因素是否会干扰结果判读有待进一步明确。 虽然该研究存在一定的局限性，但毫无疑问，该大样本的多中心前瞻性随机对照研究是一项高质量的研究，它进一步地支持：新生儿血小板减少症患者的血小板输注阈值要慎重选择；对于72小时内没有发生严重出血事件的新生儿患者，采用25×109/L这一输注阈值比50×109/L，其死亡率和严重出血发生率显著降低。可是，我们仍需要更多的设计较好的临床随机对照研究进一步明确，且应关注血小板输注血液系统以外的潜在问题。临床上针对极低出生儿血小板减少症患儿，应综合考虑血小板输注的利与弊，采取更谨慎的态度。 专家介绍 周文浩，临床医学博士，主任医师，博士生导师。复旦大学附属儿科医院副院长。现任中华医学会儿科分会新生儿学组副组长、中国医师协会新生儿神经专委会副主委、中国医师协会儿科继续教育专委会副主委，上海生物医学工程学会新生儿分会主委、中华医学会上海新生儿学组组长等职。先后入选教育部“新世纪优秀人才”、“上海市领军人才”、“上海市优秀学术带头人”，第七届宋庆龄儿科医学奖，教育部科技进步奖等。 胡黎园，博士。现任复旦大学附属儿科医院新生儿科的主治医生，长期从事新生儿危重症的临床救治工作。2011年-2013年期间公派至加拿大皇后大学附属金斯顿综合医院担任NICU临床Fellow工作。已发表了多篇与新生儿救治与脑损伤相关的科学论文。 欢迎来稿 如果你 关注科研进展，熟谙临床医学 洞察内涵规律，志在传播交流 我们期待 你将NEJM的医学之美，讲与我听 submission@nejmqianyan.cn 参考文献 [1] Roberts I, Stanworth S, Murray NA. Thrombocytopenia in the neonate. Blood Rev 2008;22:173-86. [2] Ferrer-Marin F, Liu ZJ, Gutti R, et al. Neonatal thrombocytopenia and megakaryocytopoiesis. Semin Hematol 2010;47:281-8. [3] Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, et al. Prospective, observational study of outcomes in neonates with severe thrombocytopenia. Pediatrics 2009;124:e826-e834. [4] Baer VL, Lambert DK, Henry E, et al. Severe Thrombocytopenia in the NICU. Pediatrics 2009;124(6):e1095-100. [5] Christensen RD, Henry E, Wiedmeier SE, et al. Thrombocytopenia among extremely low birth weight neonates: data from a multihospital health care system. J Perinatol 2006;26:348-353. [6] Andrew M, Vegh P, Caco C, et al. A randomized, controlled trial of platelet transfusions in thrombocytopenic premature infants. J Pediatr 1993;123:285-291. [7] Cremer M, Sola-Visner M, Roll S, et al. Platelet transfusions in neonates: practices in the United States vary significantly from those in Austria, Germany, and Switzerland. Transfusion 2011;51:2634-41. [8] Cremer M, Sallmon H, Kling PJ, et al. Thrombocytopenia and platelet transfusion in the neonate. Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:10-18. [9] Christensen RD, Paul DA, Sola-Visner MC, et al. Improving platelet transfusion practices in the neonatal intensive care unit. Transfusion 2008;48:2281-4. [10] Christensen RD. Platelet transfusion in the neonatal intensive care unit: benefits, risks, alternatives. Neonatology 2011;100:311-8. [11] Curley A, Stanworth SJ, Willoughby K, et al. Randomized Trial of Platelet-Transfusion Thresholds in Neonates. N Engl J Med 2019;380:242-51. |
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