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责编丨迦溆 天然免疫是机体抵御病原微生物的入侵的第一道生理防线。病原入侵机体后，宿主天然免疫系统的模式识别受体（PRRs，pattern recognition receptors）识别病原体的病原相关分子模式（PAMPs，pathogen-associated molecular patterns），激活下游的信号通路接头蛋白，从而诱导I型干扰素（IFN）以及促炎因子的表达，进而促进抗感染免疫应答【1 , 2】 。 感染机体的病毒大致可以分为两类， RNA病毒（如流感病毒、SARS病毒、埃博拉病毒等）和DNA病毒（如疱疹病毒、乙肝病毒等）。RNA病毒感染机体细胞后，病毒RNA模式识别受体RIG-I/MDA5识别病毒核酸后，通过与定位于线粒体上的接头蛋白VISA（也叫MAVS，IPS-1和Cardif）相互作用，并进一步招募下游激酶TBK1和IKK复合物，从而激活转录因子IRF3和NF-B等，最终诱导I型干扰素的产生【1 , 2】 。DNA病毒感染机体细胞后，病毒DNA模式识别受体cGAS识别病毒DNA后，利用细胞质中的ATP和 GTP合成环状GMP-AMP (cGAMP)，cGAMP进而作为第二信使激活定位于内质网上的接头蛋白MITA（也叫STING）。活化后的MITA/STING从内质网迁移至高尔基体和核周微体，并招募激酶TBK1和转录因子IRF3，从而活化转录因子IRF3并最终诱导I型干扰素基因【2 , 3】 。抗病毒天然免疫信号通路的激活和关闭受到细胞中多种机制的严格调控，包括基因表达调控、蛋白相互作用和蛋白翻译后修饰等等【2】。 近年来，越来越多的证据表明，细胞代谢和免疫反应相互调控【4】。病毒感染机体后，机体会很快启动清除病毒的免疫反应；与此同时，机体细胞中的代谢稳态也将快速发生改变【4】 。抗病毒免疫信号通路与细胞代谢过程如何相互作用并最终实现有效的免疫反应是目前生物医学领域的研究热点，其中的分子机制仍然不清楚。 1月16日，武汉大学医学研究院的舒红兵院士课题组在Cell Research杂志上在线发表题为Virus-induced accumulation of intracellular bile acids activates the TGR5-β-arrestin-SRC axis to enable innate antiviral immunity的论文，首次发现病毒感染诱导机体多种细胞中胆汁酸代谢基因的表达和胆汁酸的积累，并通过TGR5-β-arrestin-SRC信号通路促进抗病毒天然免疫反应的发生。 为了找到细胞代谢与抗病毒天然免疫之间的相互调控机制，该课题组通过RNA-seq的方法检测单纯疱疹病毒HSV-1感染THP-1（人急性单核细胞白血病细胞）细胞后代谢相关基因的变化，并鉴定出胆汁酸代谢相关转运蛋白SLCO1A2和关键限速合成酶CYP7A1、CYP7B1和CYP27A1等基因的表达在病毒感染后被快速诱导。 以前的研究表明，生理状态下机体中的胆汁酸生物合成一般只在肝脏细胞中进行【5】。在这项研究中，舒红兵研究组发现，在包括免疫细胞在内的多种细胞中，病毒感染极早期就能够快速激活关键转录因子NF-κB，进而上调细胞中胆汁酸(BA)转运体和生物合成限速酶的基因表达，并且导致细胞中胆汁酸的积累（下图）。细胞中积累的胆汁酸进一步能够通过TGR5-GRK-β-arrestin通路激活蛋白络氨酸激酶SRC，从而调节抗病毒信号通路中多个关键蛋白的酪氨酸磷酸化修饰，包括VISA/MAVS和MITA/STING等，最终启动有效的抗病毒免疫反应（下图）。 图为胆汁酸代谢调控细胞抗病毒天然免疫反应的工作模型 动物实验表明，TGR5（Takeda G Protein Coupled Receptor-5）基因敲除的小鼠中单纯疱疹病毒HSV-1和脑心肌炎病毒EMCV感染诱导的I型干扰素等多种抗病毒细胞因子的表达水平显著降低，小鼠脑组织中的病毒滴度显著升高，病毒感染诱导TGR5基因敲除小鼠的死亡率明显升高，这说明TGR5基因敲除的小鼠抗病毒能力明显减弱。进一步研究表明，腹腔注射胆汁酸能够明显促进野生型小鼠的抗病毒能力，而对TGR5基因敲除的小鼠影响不大。这些发现揭示了病毒感染过程中机体细胞中胆汁酸代谢和抗病毒天然免疫信号通路之间相互调控的内在规律，并为开发胆汁酸及其类似物作为抗病毒药物提供了重要基础。 据悉，该篇论文的研究工作主要由舒红兵研究组的副研究员胡明明、武汉大学医学研究院博士研究生何文瑞和高芃、武汉大学化学与分子科学学院硕士研究生何珂等完成，武汉大学化学与分子科学学院冯钰琦教授是该篇论文的共同作者，武汉大学医学研究院舒红兵院士和胡明明副研究员是该篇论文的共同通讯作者。舒红兵研究组胡明明副研究员在过去5年中相继发现E3泛素/苏素连接酶TRIM38和TRIM32等在机体抗病毒天然免疫和炎症反应中多种不同的关键调控机制，相关论文发表在Immunity、JEM、PNAS和Plos Pathogens等杂志，短时间内被SCI引用超过400次，曾获第一批“国家博士后创新人才支持计划”资助。 图为舒红兵院士（左）和胡明明副研究员（右）在实验室合影 舒红兵院士课题组主要工作介绍： 舒红兵研究组在过去10余年中一直致力于抗病毒天然免疫和炎症反应的研究，鉴定了一系列抗病毒天然免疫信号分子和调控蛋白，发表一系列有影响力的研究论文，论文引用超过10000次。其中，分别在2005年和2008年发现介导抗RNA病毒和DNA病毒的关键信号蛋白VISA/MAVS【6，7】和MITA/STING【8，9】 ，引领了这个热点领域的发展；并且，关键蛋白MITA/STING目前已经成为国际抗肿瘤药物开发的热门靶点。 近年来，舒红兵院士课题组鉴定了细胞中识别病毒DNA和RNA的关键辅助受体ZCCHC3，发现ZCCHC3促进病毒DNA受体cGAS和RNA受体RIG-I/MDA5识别细胞中极低水平的病毒核酸，并促进它们的活化【10，11】；发现关键接头蛋白ZDHHC1和iRhom2分别通过介导关键接头蛋白MITA/STING的二聚化和转运进而促进机体抗DNA病毒天然免疫反应的启动【12，13】；发现了苏素化连接酶TRIM38和去苏素化酶SENP2的通过动态调控病毒DNA受体cGAS、病毒RNA受体RIG-I和MDA5和重要接头蛋白MITA/STING的苏素化修饰进而精确调控抗病毒天然免疫应答在病毒感染早期有效激活和病毒感染晚期及时关闭的分子机制【14，15】；还发现人巨细胞病毒蛋白UL82通过阻碍接头蛋白MITA/STING与下游激酶TBK1和转录因子IRF3的相互作用抑制机体抗病毒免疫反应，从而揭示人巨细胞病毒实现免疫逃逸的重要分子机制【16】。这些发现将为病毒感染引发的相关疾病以及自身免疫疾病等的防治提供了线索和潜在的分子靶标。 原文链接：https://www./articles/s41422-018-0136-1 制版人：子阳 参考文献 1 Takeuchi O, Akira S. Pattern recognition receptors and inflammation. Cell 2010; 140:805-820. 2 Hu MM, Shu HB. Cytoplasmic Mechanisms of Recognition and Defense of Microbial Nucleic Acids. Annual review of cell and developmental biology 2018; 34:357-379. 3 Cai X, Chiu YH, Chen ZJ. The cGAS-cGAMP-STING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling. Mol Cell 2014; 54:289-296. 4 Ganeshan K, Chawla A. Metabolic regulation of immune responses. Annual review of immunology 2014; 32:609-634. 5 Kuipers F, Bloks VW, Groen AK. Beyond intestinal soap--bile acids in metabolic control. Nature reviews Endocrinology 2014; 10:488-498. 6 Xu LG, Wang YY, Han KJ, Li LY, Zhai Z, Shu HB. VISA is an adapter protein required for virus-triggered IFN-beta signaling. Mol Cell 2005; 19:727-740. 7 Seth RB, Sun L, Ea CK, Chen ZJ. Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-kappaB and IRF 3. Cell 2005; 122:669-682. 8 Zhong B, Yang Y, Li S et al. 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