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责编丨迦溆 器官交流（interorgan communication）广泛存在于多器官生物中，直接参与机体代谢、生长、免疫、衰老、神经功能等调节，为生物体适应环境压力所必须。除了正常器官之间的交流，如肌肉、脂肪、肝脏、大脑、骨骼等，肿瘤也可以作为一种特殊的器官同机体器官交流，影响机体功能。 癌症恶液质（Cancer cachexia）或机体消耗是一种高致死率的重大疾病，常见于晚期的癌症患者中，表现为肌肉和脂肪组织的持续流失，造成1/3癌症患者的死亡。恶液质的病因至今未知，传统观点认为是肿瘤诱发的营养不良和过量炎症反应，但近来研究表明，对癌症恶液质患者进行营养注射并不能减缓病情恶化，且一半以上癌症患者的血糖都偏高；另一方面，临床试验中通过抗体中和TNF-a和白介素家族、降低炎症反应，收效也甚微。因此，全球都缺乏有效的防治手段，欧美每年用于管理恶液质患者的费用超过100亿美金，因此恶液质也被Nature称为人类“最后的疾病”。 近日，宋威博士（哈佛医学院Norbert Perrimon实验室博后，现任武汉大学医学研究院教授）在Developmental Cell上发表了题为Tumor-Derived Ligands Trigger Tumor Growth and Host Wasting via Differential MEK Activation的论文。在这项研究中，研究人员在果蝇中建立了一套进化保守的模拟癌症恶液质的模型，并发现肿瘤可以分泌一系列蛋白（ImpL2和Pvf1）直接作用于肌肉和脂肪，造成肌肉萎缩和脂肪流失，阐明了肿瘤与正常组织间的相互作用，揭示了肿瘤导致宿主消耗的新机制。 果蝇成虫的肠道目前成为研究肿瘤生发的重要模型，在肠道干细胞（ISCs，intestinal stem cells）中导入人体致癌突变都可造成细胞异常增殖和肿瘤发生，近期工作还发现肠道干细胞可用于研究癌细胞和正常细胞间的竞争以及癌细胞的迁移。 而在最新的这项研究中，研究人员在果蝇肠道干细胞中引入活化的yki（致癌蛋白Yap1的同源物），导致了非常严重的肿瘤增殖、直至充满整个肠道。与此同时，研究发现果蝇的肌肉功能紊乱（肌管细胞形态紊乱、线粒体失活、蛋白降解过量、爬行能力降低），脂肪分解过速与脂肪大量流失，还伴随着高血糖和致死率上升，这些都是癌症恶液质的重要表型。 此前Norbert Perrimon实验室发表的工作指出，yki肠道肿瘤可以分泌ImpL2（一种拮抗IGF的结合蛋白），阻止血液中IGF样肽的传播，阻断脂肪和肌肉中IGF/insulin通路，降低脂肪和肌肉蛋白的合成，从而导致脂肪流失和肌肉功能失调【1】；而由于肿瘤中活化的yki可以自主（autonomous）激活IGF/insulin通路，这样在大量ImpL2阻断细胞外IGF样肽的情况下，仍旧能维持细胞内IGF/insulin通路的活化，保持肿瘤自身的增殖。 然而在肿瘤中移除ImpL2，只能部分但是并不能完全缓解恶液质的表型，意味着还有其它机制的存在。在本工作中，研究人员意外发现yki肠道肿瘤还可以分泌另外一种蛋白Pvf1（PDGF和VEGF同源物），直接远程作用于脂肪和肌肉组织，激活其中Pvr/MEK通路，导致脂肪和肌肉蛋白的过度分解以及随之而来的高血糖。在肿瘤中同时移除ImpL2和Pvf1则可更进一步缓解恶液质的各种表型。 另一方面，研究还发现yki肿瘤可以分泌vn（EGF同源物）作用于自身，启动EGFR/MEK通路，促进增殖。值得注意的是，给果蝇喂食小分子MEK抑制剂，可有效抑制yki肠道肿瘤生发；但在yki肿瘤中特异引入活化的ERK（MEK直接下游）、诱导抗药性的肿瘤，则MEK抑制剂不能抑制肿瘤增殖，但仍旧可抑制肌肉和脂肪中MEK通路，在不影响yki肿瘤增殖的情况下，极大缓解恶液质的各种表型（脂肪流失、肌肉功能受损、高血糖和致死率）。 综上，该研究揭示了yki肠道肿瘤可分泌vn和Pvf1同时激活肿瘤和宿主中的MEK通路，分别导致肿瘤增殖和宿主器官的消耗（上图）。此外还发现在不影响肿瘤增殖的情况下，抑制肌肉和脂肪中的MEK通路就足以缓解恶液质的表型，延长寿命。因此，该研究为治疗癌症恶液质提供了新的视角，如《孙子兵法》所言，“昔之善战者，先为不可胜，以待敌之可胜”。由于肿瘤的复杂性和治疗的难度，我们可以先针对人体的器官，使它们不受到肿瘤的“恶液质化”的攻击，以提高患者的生活质量，为未来的肿瘤治疗争取时间。 参考文献： 1、Kwon, Y., Song, W., Droujinine, I. A., Hu, Y., Asara, J. M., & Perrimon, N. (2015). Systemic organ wasting induced by localized expression of the secreted insulin/IGF antagonist ImpL2. Developmental cell, 33(1), 36-46. 原文链接：https://www./developmental-cell/fulltext/S1534-5807(18)31071-2 制版人：珂 |
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