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说明：本共识仅就应用NGS（第二代测序技术）进行已确诊为前列腺癌患者的基因检测作以规范和建议，未涉及包括循环肿瘤细胞（CTC）捕获、雄激素受体剪接变异体7（AR-V7）等应用其他技术的前列腺癌相关检测以及未确诊前列腺癌患者的早期筛查性检测。 哪些前列腺癌病人适宜行基因检测？  局限型、转移型及转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的基因突变图谱及发生率可能不同，结合前列腺癌临床实践流程及药物研发现状，符合表1的前列腺癌（特别是mCRPC）患者应考虑进行NGS基因突变检测：  具体应检测哪些内容？ 本共识建议针对不同遗传背景及检测目的的受检者，应根据实际需要进行检测Panel的筛选，检测Panel和检测流程应在临床应用前进行充分的性能分析评估。 国际指南、共识及大型临床研究均发现，同源重组修复（HRR）缺陷的前列腺癌患者可能对多聚（ADP-核糖）聚合酶［PARP］抑制剂如奥拉帕利（olaparib）和铂类化疗药物敏感；而同源重组修复功能正常的前列腺癌患者对奥拉帕利的响应有限。 再者，对于目前受到广泛关注的免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体，临床试验报道，未经筛选的前列腺癌患者受益有限；NCCN指南建议通过检测错配修复及微卫星不稳定性筛选出的错配修复缺陷（dMMR）及高度微卫星不稳定性（ MSI-H）型前列腺癌患者再考虑帕博利珠单抗（pembrolizumab）治疗（表2）。 基因检测的必要性等级说明见表3。   一项在2019例受试者中进行的研究发现，携带胚系BRCA1/2基因突变与更具侵袭性、更高概率的淋巴结、远端转移发生及更短的生存时间相关。除与预后关系明确外，携带同源重组修复基因突变可能提示对铂类及PARP抑制剂敏感。 在去势抵抗性前列腺癌患者中进行的PARP抑制剂奥拉帕利疗效评价的Ⅱ期临床研究中，总人群的反应率为33%；而在其中16例携带DNA修复基因突变的患者中，有14例（88%）患者经奥拉帕利治疗后缓解。 《NCCN前列腺癌临床实践指南》（2018.V4）指出，通过检测BRCA1、BRCA2、ATM、PALB2及FANCA等DNA同源重组修复基因的胚系与体细胞基因突变，可以指导早期的铂类化疗药物使用以及参与包括PARP抑制剂等临床试验。 来自其他国家的研究报道，携带BRCA2胚系突变的mCRPC患者比例为5%~9%，携带ATM胚系突变的患者比例约为2%，携带BRCA1胚系突变的患者数量约为1%；但中国前列腺癌患者携带BRCA2、ATM及BRCA1胚系突变的数量分析研究较为匮乏，在22例中国转移性前列腺癌受试者中发现4例（18.8%）携带BRCA1/2及ATM基因胚系突变。但由于入组人数较少，该数据可能与真实比例存在差异（表4）。  除BRCA1/2及ATM基因外，在转移性前列腺癌患者中还检出CHEK2、RAD51D、ATR、NBN、GEN1、MRE11A、BRIP1及FAM175A等DNA修复基因胚系突变。 在转移性、局部高风险及中低风险前列腺癌中携带DNA修复基因胚系突变的比例为11.8%、6.0%和2.0%。导致DNA修复缺陷的相关基因的胚系突变和体细胞基因突 变，均可能增加对铂类药物和PARP抑制剂的敏感性，但由于入组人数有限，上述基因具体突变与疗效的相关性有待进一步临床验证。
PD-1抗体帕博利珠单抗已于2017年5月获得美国FDA批准用于不可切除或转移性dMMR或MSI-H实体瘤。多项研究中纳入的有限数量的dMMR或MSI-H型前列腺癌患者均显示对帕博利珠单抗有较好的敏感性（表5）。  国际数据报道前列腺癌患者中dMMR及 MSI-H患者比例为2%～5%，另有研究报道约3%的前列腺癌患者携带MSH2（2%）、MLH1（1%）、MSH6（1%）及PMS2（＜1%）体细胞基因突变，携带上述基因突变的患者往往具有最高的总体基因突变数量。 NCCN指南推荐mCRPC进行MSI及MMR检测，如确诊为MSI-H或dMMR，mCRPC患者可以在后线考虑采用帕博利珠单抗治疗（2B类），同时需要进行遗传咨询及考虑林奇综合征的相关基因检测，进一步的胚系MMR基因胚系突变检测可以明确遗传性。 考虑到先行免疫组织化学或MSI再根据结果决定行胚系突变检测的时间比较久，对于符合阿姆斯特丹标准或中国人林奇综合征家系标准（详见《遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识》）、且有意愿将胚系突变检测前置的前列腺癌患者可以考虑直接进行胚系突变检测. 除同源重组修复基因及DNA错配修复通路相关基因，研究发现前列腺癌患者中还会出现包括AR、PTEN、TP53、PI3K信号通路（PIK3CA、PIK3R1、AKT1及AKT3）、WNT信号通路（APC、CTNNB1及RNF43）、细胞周期通路（RB1、CCND1、CDKN2A/B、CDKN1B及 CDK4）、MAPK信号通路（BRAF、HRAS及 K-ras）以及染色体重塑信号通路（KMT2A、KMT2C、KMT2D及KDM6A）等基因突变，但是由于药物研发及相关靶向药物在前列腺癌临床应用中的证据有限，对上述基因突变检测的重要性有待进一步临床验证。 其中，AR基因突变和扩增值得关注。AR基因在局限性、转移性非去势抵抗及mCRPC患者中的突变/扩增率分别为2%、4%和52%，提示其可能是形成CRPC的关键机制之一。相较于正常AR基因拷贝数的患者，AR基因扩增患者可能对阿比特龙和恩杂鲁胺不敏感，而位于配体结合域（LBD）的多种突变均显示了对包括阿比特龙等不同雄激素阻断治疗（ADT）药物的耐药性。AR基因突变或扩增能否独立或结 合AR-V7检测判断对内分泌治疗药物敏感性和指导临床治疗实践尚有待进一步临床确认。 多项研究报道在家族性遗传前列腺癌患者中发现HOXB13基因（主要是热点G84E）突变；但是基于中国前列腺癌遗传学联合会中前列腺癌患者的研究数据，在671例受检者中仅有3例携带HOXB13基因突变（P<0.05），且突变为G135E而非高加索人中的G84E热点。 费城共识提出需要对与遗传性前列腺癌相关的HOXB13基因进行检测（支持率为95%），但结合其在中国患者中的发生率及靶向治疗相关性，本共识建议在综合受检者前列腺癌家族史后考虑HOXB13 基因突变检测的意义。 本文参考文献：中国前列腺癌患者基因检测专家共识 （2018年版），《中国癌症杂志》2018年第28卷第8期，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会前列腺癌学组编写   |
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