【指南共识】精准治疗，诊断先行—2021版CSCO前列腺癌诊疗指南更新解读

中国临床肿瘤学会（CSCO）每年会发布和更新各恶性肿瘤的临床实践指南，也就是我们通常所说的CSCO指南，由于内容简明，指导明确的特点，CSCO 系列指南已成为国内临床医生越来越信赖和愿意参考的肿瘤专科临床实践指南。

近日，《2021CSCO前列腺癌诊疗指南》更新完毕并发布，在转移性去势抵抗性前列腺癌的检测和治疗方面均有重要更新。现在，就让我们打开最新版的指南，一睹为快。

01. 前列腺癌基因检测和液体活检

随着二代测序技术（Next-generation sequencing, NGS）在前列腺癌等肿瘤诊疗中愈加广泛的应用，越来越多的前列腺癌患者能够从前列腺癌精准诊疗中获益。由于不同病情和疾病阶段的前列腺癌患者的基因突变和遗传特征各异，基于前列腺癌临床实践和药物研发的现状，指南推荐以提供遗传咨询和制定治疗决策为目的的基因检测。

在以遗传咨询为目的时，由于同源重组修复基因（如BRCA1，BRCA2，ATM，PALB2，CHEK2等）、错配修复基因（如MLH1，MSH2，MSH6，PMS2等）以及HOXB13等基因的突变显著增加前列腺癌的发病风险，因此指南推荐对于局限期高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌患者；肿瘤家族史阳性患者；高风险胚系突变家族史患者（如BRCA胚系突变，Lynch综合征）；导管内癌、导管腺癌等患者进行胚系突变检测。

值得注意的是，新版指南中增加了中国人群中DNA损伤修复相关的基因胚系突变数据，在转移性和高危局限性患者中的比例为分别12%和8-10%；此外，全基因组研究显示东亚和欧洲人群在单核苷酸多态性方面存在较大的差异，单核苷酸多态性与前列腺癌发病风险相关且具有积累效性。

在以治疗决策为目的时，与2020年版指南相比，新版指南更新了检测的患者类型、重新梳理了推荐检测的基因类型、并新增了样本类型。

携带同源重组修复基因有害或疑似有害突变的患者预后较差，对化疗及新型内分泌治疗等效果不好，指南推荐更早的进行基因检测以指导临床实践，从转移性去势抵抗前列腺癌患者（mCRPC）前移至转移性前列腺癌患者。

此外，指南重新梳理了推荐检测的基因类型。对于转移性前列腺癌患者，指南I级推荐同源重组修复相关基因，如BRCA1, BRCA2, ATM, CDK12, BRIP1, BARD1, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L等，在III期临床研究PROfound中，携带上述基因有害或疑似有害突变的患者可以从奥拉帕利单药治疗中获益，突变发生频率为27.9%。对于错配修复基因如MSH2, MSH6, PMS2, MLH1, MRE11A等，其他DNA修复基因如ATR, NBN, FAM175A, EPCAM, HDAC2等潜在的铂类治疗和PARP抑制剂增敏分子标记物， 指南II级推荐检测；其他对于前列腺癌治疗选择和预后有指导意义的基因，如AR-V7, TP53, RB1, PTEN等，指南III级推荐检测。接受二线及以上治疗的AR-V7阳性mCRPC患者可能从紫杉类化疗中获益；TP53基因突变是前列腺癌中的常见突变，在中国激素敏感前列腺癌中突变比例是22.3%, TP53突变提示患者对阿比特龙或恩扎卢胺治疗不敏感；PTEN缺失mCRPC患者可能从AKT抑制剂治疗中获益；RB1是前列腺癌患者预后重要的分子标记物，RB1缺失与去势抵抗及神经内分泌化相关。

尤为值得重视的是，为更好的指导临床实践，指南中明确了可用于检测的样本类型：肿瘤组织样本、血浆循环肿瘤DNA样本（ctDNA）、和血液白细胞样本。前两者可用于发现肿瘤中的胚系突变和体细胞突变，而血液白细胞样本只能发现胚系突变。对于同源重组修复基因突变，胚系突变约占比50%。对于多数转移性去势抵抗前列腺癌患者（mCRPC）而言，肿瘤组织样本难以提供，新鲜肿瘤组织的获取需要创伤性较大的二次穿刺，而存档的手术组织时间过久DNA降解严重导致检测成功率只有2/3；血浆样本可以无创获取，动态检测，并且避免肿瘤组织的异质性等问题，但检测的灵敏度与血浆中ctDNA的丰度密切相关，其准确性需要经过严密的临床验证。PROfound研究和TRITON 2/3研究均表明，mCRPC患者中肿瘤组织和血浆ctDNA样本检测的一致性在80%以上，国内也有类似研究表明mCRPC患者中组织和血样的配对样本检测结果一致性达到90%；基于这些数据，指南中推荐mCRPC患者在组织不可及或检测失败时，可使用血浆ctDNA样本检测；对于转移性去势敏感阶段的患者推荐组织样本检测。

02. 转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗

2021年CSCO前列腺癌诊疗指南的该部分基于最新的NCCN指南做了更新，对于该疾病阶段的药物治疗推荐表格进行了重绘。由于在mCRPC阶段治疗方案非常繁杂，除了传统的新型内分泌治疗、紫杉醇化疗外，还有包括PARP抑制剂、免疫治疗等方案可供选择，之前的“一线、二线、三线”的描述不足够描述清楚各类方案之间的序贯关系。所以本次更新中，借鉴NCCN指南的描述访视，通过既往是否接受过新型内分泌治疗/化疗取代传统的一线、二线描述的分类方法，更加清晰直观地指导不同阶段mCRPC患者的治疗。以既往经新型内分泌治疗且未经化疗的患者为例，参考目前的临床研究结果，I级推荐患者接受多西他赛治疗（1A类证据），I级推荐携带HRR基因突变的患者接受奥拉帕利治疗（1A类证据），I级推荐有骨转移的患者接受镭-223治疗（1A类证据）；II级推荐患者接受阿比特龙/恩杂卢胺、Sipuleucel-T、卡巴他赛治疗；III级推荐患者接受阿比特龙、帕博丽珠单抗治疗，以及可以参与相关临床研究。

转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗

特别值得关注的是，在此次指南更新中着重引用和参考了中国的真实世界数据，对传统临床研究的数据进行了拓展和填补。例如奥拉帕利的指南推荐在参考III期临床研究PROfound的基础上，同时也参考了一项来自国内的真实世界研究：该研究共入组43例mCRPC患者，其中41例患者行奥拉帕利单药治疗，2例患者行奥拉帕利联合阿比特龙治疗。总体PSA缓解率48.8%（21/43）。其中26例HRR基因突变患者PSA缓解率57.7%（15/26），17例HRR野生型患者PSA缓解率为35.3%（6/17）。通过国内真实世界数据填补了III期临床研究中缺乏中国人群数据的缺憾，更加方便中国医生在实战中参考。

以上就是此次CSCO前列腺癌诊疗指南在转移性前列腺癌诊疗部分的重要更新，期待该指南在临床实践中更加广泛的应用，最终惠及广大前列腺癌患者！

* 仅供医疗专业卫生人士参考