解读指南，解析研究，叶定伟教授谈前列腺癌精准诊疗的现状与未来

和和2002 2021-11-28

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2021年，中国临床肿瘤学会（CSCO）和欧洲泌尿外科学会（EAU）指南对前列腺癌的诊疗章节进行了更新。鉴于此，特邀复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授就2021年国内外指南更新以及多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂类药物相关问题接受专访，并整理如下。

精准诊疗指导临床实践，

新版指南为前列腺癌患者“量体裁衣”

《CSCO前列腺癌诊疗指南》是首部兼具国际水准和中国特色的前列腺癌诊疗指南，自去年发布以来就广受临床医生的信赖和应用。今年CSCO更是紧追国际学术前沿，在包括前列腺癌精准诊疗等章节进行了指南更新，请您对本次指南精准诊疗章节的更新进行点评。

叶定伟教授：在“精准诊断”方面，新版指南就检测的患者、基因类型进行了更新，更重要的是新增了检测样本类型。首先，对于检测的患者类型，指南推荐更早进行基因检测以指导临床实践，推荐人群从转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者前移至转移性前列腺癌（mPC）患者，与目前国际指南推荐的基因检测时机基本一致，使临床专家更加明确检测时机。同时对患者而言也可以在初诊转移时就进行一次精准化、个性化的分子分型检测，为后续全程治疗决策提供参考。

其次是检测的基因类型的更新。由于同源重组修复突变（HRRm）的患者预后较差，化疗及新型内分泌治疗等对此类病人效果不佳，因此本次指南更新重新梳理了推荐检测的基因类型。参考奥拉帕利的III期临床研究PROfound研究的结果，对于mPC患者，指南I级推荐检测BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12等同源重组修复相关基因。患者携带上述有害或疑似有害突变基因的频率为27.9%，此类患者可从奥拉帕利单药治疗中获益，因此针对mPC患者的基因检测可以很好地指导用药。指南II级推荐检测MSH2、MSH6等错配修复相关基因以及DNA修复基因等潜在的铂类治疗和PARP抑制剂增敏分子标记物。指南III级推荐检测AR-V7、TP53、RB1、PTEN等其他对于前列腺癌治疗选择和预后有指导意义的基因。

此外，为了更好地指导临床实践，指南中明确新增了可用于检测的样本类型推荐，包括肿瘤组织样本、血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）样本和血液白细胞样本。其中肿瘤组织样本和ctDNA可用于发现肿瘤中的胚系突变和体细胞突变，而血液白细胞样本只能发现胚系突变，但对于多数mCRPC患者而言，肿瘤组织样本的获取存在很多困难，而血浆样本则可以无创获取并进行动态检测监测，同时还能避免肿瘤组织异质性等问题，是一种方便可行的技术。目前临床对于ctDNA技术最大的关注点在于其与组织样本结果的一致性。今年的ASCO-GU会议上公布的PROfound研究和TRITON 2/3研究均表明，mCRPC患者的肿瘤组织和血浆ctDNA样本检测结果的一致性在80%以上，国内的类似研究也得出一致性达到90%的结果。基于以上数据，指南中推荐mCRPC患者在组织不可及或检测失败时，可行血浆ctDNA样本检测。

从遗传咨询的角度，新版指南推荐以下人群进行胚系突变检测，包括局限期高危、极高危、局部晚期、转移性前列腺癌患者，肿瘤家族史阳性患者，高风险胚系突变家族史患者（如BRCA胚系突变、Lynch综合症），以及导管内癌以及导管腺癌等患者。从检测位点的角度，由于同源重组修复基因、错配修复基因以及HOXB13等基因与患前列腺癌风险增加高度相关，因此指南Ⅰ类推荐检测以上基因，Ⅱ类推荐检测其他DNA修复相关基因。

在“精准治疗”方面，新版指南从临床出发，对mCRPC治疗的药物推荐指导策略做出了更新。旧版指南中mCRPC的治疗方案非常繁杂，除了传统的新型内分泌治疗和化疗外，还有PARP抑制剂、免疫治疗等方案可供选择，导致旧版指南“一线、二线”的描述不足以清楚表示各方案之间的序贯关系。所以在本次更新中，CSCO借鉴了美国国家综合癌症网络（NCCN）指南的描述方式，通过既往是否接受过新型内分泌治疗/化疗取代了传统的一线、二线描述的分类方法，更加清晰直观地指导不同阶段mCRPC患者的治疗。例如指南更新I级推荐患者接受多西他赛治疗（1A类证据），I级推荐HRRm患者接受奥拉帕利治疗（1A类证据），I级推荐有骨转移的患者接受镭-223治疗（1A类证据）。

特别值得关注的是，在此次指南更新中着重引用和参考了中国的真实世界数据，对传统临床研究的数据进行了拓展和填补。例如针对奥拉帕利的指南推荐，在参考III期临床研究PROfound的基础上，同时也参考了一项国内真实世界研究：该研究共入组43例mCRPC患者，其中41例患者行奥拉帕利单药治疗，2例患者行奥拉帕利联合阿比特龙治疗，总体前列腺特异抗原（PSA）缓解率为48.8%。其中26例HRRm基因突变患者PSA缓解率为57.7%，17例HRRm患者PSA缓解率为35.3%。本次更新通过参考国内真实世界数据填补了III期临床研究中缺乏中国人群数据的缺憾，更方便中国医生在临床实践中参考。

此外，奥拉帕利已经在中国获批前列腺癌适应证，成为国内泌尿肿瘤领域首个上市可用的PARP抑制剂，正式开启了前列腺癌领域靶向治疗时代，恰逢本次指南的更新，与时俱进地、及时地协助临床做出最合理的治疗方案选择。

告别“一线二线”，

精准化序贯治疗时代来临

今年的EAU指南就精准诊疗的内容做了极大的更新，请您分别介绍一下今年EAU指南在精准诊断和精准治疗方面的更新亮点，并请您从指南更新出发，展望国际视角下的前列腺癌精准诊疗革新方向。

叶定伟教授：在“精准诊断”方面，2021 EAU指南进一步强化了基因检测在前列腺癌根治性治疗中的应用，主要包括将基因检测用于前列腺癌的分型与预后判断，提高前列腺癌预后分层的精准度。

基因组图谱（genomic profile）作为mCRPC治疗决策因素之一，获得了EAU指南的强推荐。2020年EAU指南在基因检测时机上所用的表述为“尽可能地早”，尤其是在初诊去势抵抗阶段。而今年EAU指南进一步明确并强调了需要进行前列腺胚系基因检测的人群：包括转移性前列腺癌、高危前列腺癌且家族史中有小于60岁的前列腺癌患者、家族中有死于前列腺癌的成员、家族中有胚系突变携带者或者多个恶性肿瘤患者等。

2020 EAU指南对于基因检测位点的推荐持保留意见，并未明确指出。而今年EAU指南则明确了所有mPC患者都要进行体系基因检测，检测位点包括同源重组修复通路相关基因以及错配修复（MMR）基因等。此外，指南推荐高危和有临床指征的mPC患者行胚系BRCA1/2、ATM和MMR检测。

对于检测样本的选择，2020年EAU指南对原发灶的组织活检、ctDNA以及转移灶新鲜的组织活检等无优先推荐，并且对组织的质量持保留意见。而今年EAU指南针对所有mPC患者的体系基因检测，优先推荐检测转移灶组织样本，其次推荐原发灶组织样本，并同时将ctDNA检测列为可选方案。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了Foundation One液体活检试剂盒，因此本次EAU指南更新增加了ctDNA检测，为临床带来了更为方便和快捷的检测方式。

在“精准治疗”方面，今年EAU指南就mCRPC患者的治疗选择也进行了重大更新，具体主要针对PARP抑制剂的推荐以及序贯治疗的推荐。基于奥拉帕利的TOPARP-A研究的结果，2020年EAU指南推荐经过一次内分泌治疗以及多西他赛治疗后的mCRPC患者使用PARP抑制剂。而今年随着奥拉帕利III期临床研究PROfound数据公布，2021年EAU指南添加奥拉帕利至mCRPC可选治疗方案（HRRm患者），同时添加PARP抑制剂至携带DNA修复基因突变且既往经过治疗的mCRPC患者治疗方案，两者都是强推荐。

新版指南中PARP抑制剂应用相关内容自成一节，大篇幅、具体地介绍了PROfound研究。PROfound研究是第一个前列腺癌精准治疗的III期临床研究，研究首先对患者进行基因检测，根据患者HRR突变基因的不同，将患者分为两个队列，队列A为BRCA1/2或ATM突变患者，队列B为其他12种预选的HRR基因突变患者，每个队列按2:1的比例将患者随机分为接受奥拉帕利300 mg和新型内分泌治疗（交叉使用阿比特龙或恩扎鲁胺）。研究的主要终点为队列A患者的影像学无进展生存（rPFS）期。

结果显示，队列A中奥拉帕利组的rPFS长达7.4个月，较对照组的rPFS（3.6个月）显著延长近4个月（图1）。并且刚公布的总生存期（OS）数据显示，队列A中奥拉帕利组的OS为19.1个月，较新型内分泌治疗组（OS为14.7个月）延长了近5个月（图2）¹。

图1：队列A奥拉帕利组对比对照组的rPFS结果

图2：队列A奥拉帕利组对比对照组的OS结果

值得注意的是，2021年的EAU指南单独提到了PROfound研究队列B的获益，尽管独立中心神经影像学盲态评估（BICR）未观察到显著性差异，但研究者评估认为奥拉帕利组存在获益，因此在最终推荐中统一推荐了HRRm基因突变作为奥拉帕利的使用指征，并未再做分层或分级。此外，对于另一个在国外获批前列腺癌适应证的PARP抑制剂卢卡帕利，EAU指南中简述了其TRITON2研究结果。

在最终适应证上，新版EAU指南强调奥拉帕利适用于经一次新型内分泌治疗失败的mCRPC患者，并且奥拉帕利在FDA获批14个HRRm基因突变，在欧洲获批BRCA突变。而卢卡帕利在FDA和欧洲都仅获批BRCA突变，并且适用于同时经一次新型内分泌治疗以及化疗后的mCRPC人群。

此外，新版EAU指南添加了mCRPC阶段序贯治疗的推荐。对于未使用化疗的mCRPC患者，阿比特龙序贯恩扎卢胺等雄激素受体（AR）靶向药物序贯治疗将不再被推荐，特别是对于第一种AR靶向药物反应时间短（小于12个月）和快速进展的高危患者。而AR序贯使用PARP抑制剂用于携带有害或疑似有害的胚系或体系HRR突变阳性的mCRPC患者成为指南新推荐，这同样是基于PROfound的研究数据。

总体而言，2021年EAU指南对于mCRPC的治疗更注重全程获益。如今在越来越多新药涌现的背景下，如何更优的规划全程管理是对临床的一大考验。结合基因检测的推荐不难看出，以分子分型作为治疗决策考量的趋势越来越明显，未来将可能不再是简单的一线二线的方式进行划分，而是基于不同类型的患者，进行更精准化的序贯治疗。

基因检测贯穿患者诊疗，

动态监测助力治疗决策

值此国内外两大重磅指南的更新之际，请问当下临床上在实践精准诊疗方面会有哪些发展方向？

叶定伟教授：在实践精准治疗方面，方向一是协助治疗决策，提示临床及时对患者进行个性化诊断，通过分子分型对患者进行分类以决定之后的诊疗方式——哪些患者适合主动监测，哪些患者需要更加积极的治疗。2021年6月奥拉帕利前列腺癌适应证的正式获批，正式开启了前列腺癌的精准治疗时代，结合基因检测的精准诊断，让精准诊疗在临床完美落地实践。

方向二是扩大ctDNA的应用，助力疾病全程监测和肿瘤治疗疗效评价。肿瘤对一种靶向药物产生耐药后，可以通过以ctDNA为代表的液体活检进行反复取样检测，使医生能够在患者不同的疾病阶段对肿瘤驱动基因的状况进行重新评估，并根据结果选择新的靶向药物。因此未来对于疾病的诊断将不仅限于早期的病理切片读取，而是随着患者病程的进展，实时掌握基因水平的改变，使下一步的治疗更精准。

方向三是助力临床科研发展，发现更多的肿瘤标志物，指导分子靶向药。分子靶向药物是精准医疗的基石，其高效性和安全性使其在临床上有巨大的应用潜力。2020年国家卫健委颁布的《新型抗肿瘤药物临床应用管理办法及指导原则》中，强调了药物的循证使用，即需进行基因靶点检测的靶向药物在使用前须经基因靶点检测。因此从协助治疗决策的角度，未来临床上需要发现更多实用的生物标记物，对疾病驱动基因的基因谱有更深入的研究和掌握，对疾病的全程管理有更宏观、更全局的部署。

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