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掌握好复发性流产的用药指征 作者：宋朝晖 编辑：陈青丽 审核：王桂芹 陈建明 群友问： 患者25岁，曾三次孕40天左右自然流产，现停经30余天。 检查结果如下： PS63、PC、ATIII、抗B2糖蛋白抗体（IgA、IgG、IgM）、抗心磷抗体（IgA、IgG、IgM）、免疫3项、补体2项、抗可提取核抗原抗体谱均正常，Hcy4.9，血小板聚集率：ADP72.6%(55-90)、AA 79.4%(55-90）； 孕5周：HCG211.5IU，P49.68ng/mL，E2 480pg/mL； 孕5周＋2天：HCG1637IU，P49ng/mL，E2 632pg/mL； 孕5周＋4天：HCG3667IU，P40ng/mL，E2 407pg/mL； 孕6周＋2天：HCG17022IU，P59ng/mL，E2 395pg/mL，阴超：孕囊17×16×11mm，见卵黄囊，未见胎芽（孕囊直径14.6）。 治疗方案如下： 羟氯喹早0.2g、晚0.1g口服; 甲泼尼龙 8mg,每早8时1次口服; 地屈孕酮早晚各10mg口服; 阿司匹林肠溶片100mg,每日1次口服; 绒促性素2000u，隔日1次肌注；低分子肝素钙5000u，早7点皮下注射1次； 那曲肝素3075u，晚7点皮下注射1次。 孕7周+1天：HCG58157IU，P28.26ng/mL，E2 480pg/mL，阴超：孕囊30×20×18mm，见卵黄囊，胎芽9mm，见原始心管搏动，（囊芽差13.6）。孕囊下见4mm液性暗区。请各位老师指点下一步的治疗措施。 宋朝晖主任答： 首先我们来复习一下复发性流产的部分药物的用药指征： 1、羟氯喹是治疗免疫性复发性流产的二线药物，对于自身免疫性疾病可全孕期使用。羟氯喹属于抗风湿药物中慢作用或者改善病情的一类药物，其不具备即刻抗炎和阵痛作用，但有改善病情和延缓病情进展的作用，羟氯喹通过免疫调节及其他机制而发挥抗风湿作用。羟氯喹主要用于治疗类风湿性关节炎、干燥综合征、抗磷脂综合征及活动性、无严重内脏损害的系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病。羟氯喹能保护轻型SLE，防止其发展为内脏损害；改善SLE的干燥症；防止抗磷脂抗体阳性的SLE患者的血栓病；对于激素减量困难的患者，羟氯喹有助于防止激素减量引起的病情反跳，并能减低激素治疗所致的高脂血症、高血糖、动脉硬化和血栓形成的危险性。 2、环孢素A是一种经典的免疫抑制剂，对半同种异体的胚胎的排异（自然流产或妊娠失败）的预防肯定是有作用的。它可以直接刺激胚胎的粘附与着床，促进其侵袭，有助于胎盘发育、形成，可用于滋养细胞增生、胎盘形成不良，可抑制免疫、细胞毒性，降低NK细胞，所以可用于免疫因素还是不明原因的反复种植失败或者是反复自然流产，均有应用指征。尤其是合并同种免疫异常或自身免疫异常非常实用。 3、粒细胞刺激因子可促进滋养细胞增生、间接促进绒毛膜促性腺激素的生长，可用于HCG翻倍不佳；可促进卵泡发育、滋养细胞增殖和胎盘形成，可用于复发性流产、顽固性或非顽固性不能着床；增加子宫内膜厚度和受容性，用于其他方法治疗仍不能妊娠的子宫内膜薄的患者。 4、糖皮质激素因有抗炎、抗免疫、促进孕囊着床的作用，可用于各种免疫因素引起的复发性流产。 该患者孕40天左右自然流产3次，孕5周到孕7周＋1天雌二醇不是逐渐升高，而是波动向下，孕5周到孕6周+2天HCG翻倍基本正常，见下表。按陈建明教授的精准保胎理论胎芽9mm时，HCG约为7-8万，而病人的HCG为58157IU，显然HCG上升缓慢。早孕期PS<50才有临床意义，该患者PS63，虽然小于正常，但不需要临床干预。  分析： 引起绒毛膜下血肿的常见原因是： 1.病理妊娠； 2.底蜕膜和包蜕膜分离出血； 3.免疫因素导致的出血。 免疫因素引起的绒毛膜下血肿的机理： （1）Th1/Th2细胞因子失衡，Th1因子（干扰素r和肿瘤坏死因子a）占优势，TNF-α可激活凝血系统引起血栓，并破坏子宫内膜、腺体、给胎盘和腺体提供营养的组织，导致出血、血肿，会引起胎盘剥离，导致健康胎儿的死亡； （2）母胎免疫排斥导致宫缩，从而引起绒毛与脱膜剥离，而使局部血管断裂，出现出血； （3）母胎界面攻击型免疫细胞增多，滋养细胞侵入蜕膜异常,血管重铸不良； （4）免疫型血管炎症-凝血因子IIa↑-凝血-血管炎-胚胎血供减少。缺血后再灌注引起出血。 诊断: 1. 孕7+周 2. HCG上升缓慢（E2呈下降趋势） 3. 绒毛膜下血肿 4. 复发性流产3次
建议：进一步检查流产和导致绒毛膜下血肿的原因，完善狼疮抗凝物、抗核抗体、风湿5项、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、封闭抗体、B细胞、NK细胞坏死因子a、白介素6、白介素10、血栓弹力图等相关检查。 治疗：从目前的检查结果来看该病例没有用羟氯喹、甲泼尼龙的指征，但考虑病人复发性流产病因检查不全，并且有绒毛膜下血肿，建议先暂时不停羟氯喹、甲泼尼龙，等进一步检查结果出来再调整用药方案。由于复发性流产3次，排除禁忌症后可用环孢素50-75mg，每天2次口服；患者HCG上升缓慢还可用粒细胞刺激因子皮下注射，而雌二醇波动向下，可用芬吗通红片早、晚各一片口服；孕酮值也在下降，可适当增加地屈孕酮用量或加用黄体酮；还可用滋肾育胎丸等中药；如绒毛膜下血肿增大可暂减或停用低分子肝素，并用止血药，如果出现腹痛可加宫缩抑制剂。 答疑专家简介  宋朝晖 专家简介 宋朝晖 贵阳中医学院第一附属医院 陈建明精准保胎团队专家 曾在中山大学第一附属医院生殖中心师从我国著名的生殖医学专家梁晓燕教授学习辅助生殖技术，之后又师从我国著名生殖内分泌、复发性流产、精准保胎的专家陈建明教授。从事复发性流产、生殖内分泌、妇科内分泌、不孕不育研究。擅长复发性流产诊治及妊娠合并血栓前状态、妊娠合并风湿疾病等的诊治，擅长以下内分泌疾病诊治：卵巢早衰、早发性卵巢功能不全、多囊卵巢综合征、高泌乳综血症、异常子宫出血、月经不调、更年期综合征、各种闭经等及不孕症诊治，熟练掌握精准保胎技术、高龄及卵巢储备功能减退非试管婴儿助孕治疗，有扎实的理论基础，发表相关医学论文二十几篇。 现任贵州省医学会计划生育专业委员会副主委 贵州省医师协会理事 贵州省健康教育专家 曾任贵州省卫计委医学专业技术职称高评委 贵州省妇幼保健机构等级评审专家 贵州省孕前优生健康检查临床部主任 贵州省农村妇女宫颈癌检查项目技术专家组成员 “中国计划生育和妇产科”杂志编委 |
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