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Dr.X陪您读的第341篇文章 Shp2磷酸酶通过破坏巨噬细胞的免疫平衡加剧肠道炎症 文献来源: J Exp Med. 2019 Jan 4. pii: jem.20181198. 既往的观点和实践 肠腔（特别是结肠）居住着超过500种，大约1014个微生物。仅仅靠单层的肠黏膜上皮细胞，将这些肠道微生物和肠道固有层分开。 肠黏膜上皮细胞的缺失和破裂，经常导致微生物的侵入固有层，并激活肠免疫系统，导致炎症性肠病（IBD）的发生。 因此，肠道必须配备各种高度专业化的免疫结构，如肠系膜淋巴细胞、上皮内淋巴细胞、派氏(Peyer)淋巴结等，以应对大量抗原，维持免疫平衡。 在肠道免疫细胞中，巨噬细胞是抵御微生物入侵的第一道防线。 在稳态中，巨噬细胞吞噬凋亡细胞，促进调节性T细胞的发育，并支持肠上皮祖细胞的增殖，以此来维持肠内免疫稳态。 然而，在克罗恩病（CD）或溃疡性结肠炎（UC）的发病过程中，巨噬细胞可释放大量的炎症介质（如TNF-α，IL-6或IL-1β），直接驱动肠道炎症的进展。 但另一方面，肠巨噬细胞诱导的肠道炎症，也同时受“失活信号”的密切控制。免疫调节细胞因子IL-10，是控制结肠炎症程度和持续时间的主要“刹车”信号。 IL-10具有明确的抗炎功能，而巨噬细胞是IL-10受体表达水平最高的细胞之一。 有研究显示，巨噬细胞IL-10受体缺陷，或IL-10下游基因STAT3缺陷，会引起严重的自发性结肠炎症。 这显示巨噬细胞对IL-10信号的敏感性，对于控制结肠微环境中的炎症平衡状态至关重要。 但是，肠道炎症期间由IL-10介导的巨噬细胞炎症抑制过程，目前的认识并不充分。这阻碍了IL- 10相关药物在IBD治疗中的发展。 Shp2是一种酪氨酸磷酸酶家族的原癌蛋白，参与肿瘤细胞的恶性行为功能。最近的证据显示，Shp2磷酸酶在免疫调节中的也发挥着重要作用。 如果CD4+ T细胞中Shp2蛋白功能缺失，会促进色素瘤细胞的生长和转移。树突细胞（DC）表达Shp2蛋白可以激活Syk信号传导，从而促进Th17细胞介导的抗真菌免疫。 IBD的发病和发展由多种因素决定，包括遗传易感性、环境、饮食因素以及肠道微生物群。 但是，这些因素如何影响IBD的发病机制，目前在很大程度仍是未知的，并且对于每一个患者，各个因素的相对重要性可能差异很大。 几乎所有IBD患者，都会发生肠道免疫系统的失调。因此，适当的免疫调节在预防IBD发展中具有重要作用。 面临的问题 巨噬细胞活化后产生大量炎性细胞因子，是炎症性肠病（IBD）的病理表现。 白细胞介素-10（IL-10）是肠道中主要的抗炎细胞因子，可直接抑制巨噬细胞释放炎性细胞因子，对肠道炎症有明显的抑制作用。 然而，在肠腔的微生物环境中，IL-10的功能如何受到调控，仍然是未知的。 这在很大程度上阻碍了IL-10作为抗炎靶点用于IBD的治疗。 这项研究有什么新发现 来自浙江大学基础医学院和附属邵逸夫医院的研究团队，发现IBD患者的结肠巨噬细胞和血液单核细胞中，Shp2磷酸酶的表达显著上升。 在小鼠试验中，巨噬细胞中Shp2磷酸酶功能缺陷，可使小鼠避免结肠炎和炎症引起的结肠癌。 在炎症机制上，Shp2可以抑制巨噬细胞中IL-10 - STAT3信号传导通路，从而抑制IL-10的抗炎作用（如下图）。 当结肠炎症发生时，肠道微生物穿过上皮层入侵固有层，结肠巨噬细胞被激活并产生炎性细胞因子，加重肠道炎症，但Shp2磷酸酶在此过程中不起重要作用。 当Shp2功能受损，会使IL-10-STAT3信号传导通路增强，抑制巨噬细胞释放炎性细胞因子，从而降低结肠炎的严重程度。 而另一个炎症因子TNF-α，对Shp2磷酸酶的功能具有诱导作用，共同加剧肠道炎症反应。 这表明当抗-TNF-α药物与IL-10联合治疗时，可以提高抗炎的疗效。 因此，这项研究证实，Shp2磷酸酶会破坏肠道免疫稳态，通过抑制IL-10及其下游信号通路，促进肠道炎症的发生。 Shp2磷酸酶有希望作为潜在的IBD治疗靶点，有助于IBD的IL-10免疫调节治疗。 启示和影响 除了消化和营养吸收的功能外，肠道是人体最大的外周免疫器官，包含多个高度结构化的部分，处理肠腔内各种外来抗原。 尽管巨噬细胞可以通过吞噬功能维持肠道内免疫功能稳态，但也常常会产生过量的炎性细胞因子，诱发和恶化IBD疾病。 巨噬细胞对IL-10的适当敏感性，对抑制结肠炎症至关重要。然而，肠巨噬细胞是如何被IL-10调节？尚缺乏相关机制的研究。 之前的研究通过全基因组关联分析，已鉴定出许多IBD相关基因，参与调节巨噬细胞的炎性行为，例如NOD2，ATG16L1和CCL2等基因。 但在巨噬细胞响应细菌刺激的产生炎性细胞因子的过程中，并没有观察到Shp2基因直接参与上述过程。 那么，Shp2磷酸酶是如何参与肠道免疫功能调节的呢？ 这项研究提供了新的思路，发现Shp2可以抑制IL-10下游STAT3转录因子的激活，从而影响IL-10抑制巨噬细胞炎症激活。 在肠道炎症状态下，STAT3转录因子在不同细胞中发挥着不同的调控功能。 在CD4+ T细胞中，转录因子STAT3帮助促炎Th17应答，从而诱发结肠炎。 相反，在肠上皮细胞或先天免疫细胞中，STAT3对结肠炎症具有保护作用。 而这项研究发现，在单核细胞/巨噬细胞中，Shp2在肠道中充当促炎症因子。 总之，这项研究有助于解释巨噬细胞的免疫平衡，以及IBD的发病机制，提供了至少3点启示：
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