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前言 中枢神经系统与呼吸系统之间存在复杂的相互关系。中枢神经系统损伤包括创伤性脑损伤、脑卒中、癫痫持续状态、脑膜炎和神经外科手术等都有可能导致不同程度的肺功能障碍，使肺组织继发核心结构和功能的改变，所发生的肺部疾病包括吸入性肺炎，神经源性肺水肿，ARDS，异常呼吸节律等。其中神经源性肺水肿( neurogenic pulmonary edema，NPE)是一种因为神经损伤而导致急性起病的以肺水肿为显著表现的临床综合征，如果不能及时正确处理死亡率极高。本文报道一例脑肿瘤术后并发严重NPE的病例，并对NPE疾病做了相关综述。 病史简介 患者，女，65岁， 因“右足麻木2年余，右下肢乏力1年余”入院。 患者2年前逐渐出现右足麻木，加重时出现右下肢麻木伴感觉减退，1年前出现右下肢乏力，行走困难。 在当地医院就诊，行头颅CT、MRI检查提示“左顶叶占位”。为进一步诊治来我院就诊。患者既往体健。 查体：神志清，心肺听诊正常，右下肢肌力4级，感觉减退，余神经系统检查无殊。 诊疗经过 入院后完善相关检查，胸片基本正常（图1）。头颅磁共振增强检查提示左侧大脑镰旁一较大肿块，T1等信号，T2高信号，增强明显强化，最大截面积33*36mm（左右*前后），脑膜瘤首先考虑（图2）。 图1.术前胸片：双肺纹理增多增粗，两肺少许纤维增殖灶。 图2. 术前头颅磁共振增强 患者完善术前评估后，第二天上午行开颅肿瘤切除术，术中冰冻病理提示脑膜瘤，出血100ml，未输血，术中血压偏低，使用去甲肾上腺素升压治疗。手术持续约2个半小时，术后神志恢复返回神经外科普通病房。 术后约3小时患者出现血氧饱和度下降，最低至80%，予吸痰后改为储氧面罩10L/分吸氧，血氧饱和度维持在90-95%，当时心率波动在80-100次/分，血压90-100/60-70mmHg，呼吸20余次/分，神志仍清醒，双侧瞳孔对光反应正常，可自主咳嗽咳痰。紧急行头颅CT检查，示术区积血积气，周围脑组织肿胀，局部中线结构右移（图3）。肺部CT提示双肺多发斑片、实变影，少量胸腔积液（图4）。 图3. 头颅CT提示：术区积血积气，周围脑组织肿胀，局部中线结构右移。 图4. 肺部CT提示双肺多发斑片、实变影，少量胸腔积液。 术后4小时患者出现血压明显下降，最低至70/50mmHg，予补液支持，血管活性药物升压治疗，行床边B超未见明显异常，心肌酶谱基本正常，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，酸中毒，高乳酸血症。后患者出现心率增快至120-130次/分，伴心律不齐，呼吸急促，最快约30次/分，血氧饱和度难以维持90%以上，予紧急气管插管，呼吸机辅助通气，转至NICU继续治疗。 转入NICU时患者仍存在严重低氧血症，低血压，呼吸急促，心动过速，痰液偏多，为白色泡沫液痰，血气分析提示PH 7.24，PCO2 40mmHg，PO2 70mmHg，BE -9.7mmol/L，HCO3- 16.8mmol/L，血氧饱和度93%，乳酸9.0。呼吸机模式为容量控制通气，参数调整至f 16次/分，PEEP 10mmHg，潮气量450ml，氧浓度100%，患者血氧饱和度维持在96%左右。 当天复查床边心脏B超提示少量心包积液，心功能正常；胸部X线检查（图5）；心电图提示窦性心动过速，低电压伴电轴右偏。化验提示：WBC 35*109/L，PCT 1.31ng/mL，CRP 44mg/L，Pro-BNP 1410pg/mL，Alb 29.9g/L，总胆红素 45umol/L。使用去甲肾上腺素维持血压，甘露醇、白蛋白、激素减轻脑水肿和肺水肿，强化镇静镇痛，控制液体摄入。 图5. 胸片提示：双肺多发散在渗出炎症，少量胸腔积液。 经治疗，患者呼吸状态改善，呼吸频率下降，呼吸机参数逐渐下调，循环也变得平稳，自主心率逐渐下降，血管活性药物剂量逐渐减低。患者术后第5天复查头颅及肺部CT（图6、7） 图6.头颅CT提示脑水肿及中线移位较前减轻 图7.胸部CT提示肺实变及渗出较前减轻，右侧胸腔积液较前加重。 予右侧胸腔穿刺置管引流术，放置3天后拔除。复查肺部CT提示较前片渗出、积液好转；头颅CT提示脑水肿较前吸收（图8）
图8.胸部CT提示较前片渗出、积液好转；头颅CT提示脑水肿较前吸收。 肺部超声结果（以下肺点为例）。可见从发病时大量融合成片的B线，提示严重肺水肿，到出院时的明显好转（图9）。
图9. 从左到右分别是转NICU后第一天，第二天，第七天肺部超声结果（以下肺点为例）。发病时可见大量融合成片的B线，提示严重肺水肿，到后期B线基本消失，肺水肿情况明显改善。 术后第9天患者拔除气管插管，GCS 15分，复查化验WBC 10.6*109/L，PCT 0.05 ng/mL，CRP 7.4 mg/L，Alb 42g/L，总胆红素 12umol/L，血气分析PH 7.40，PCO2 39mmHg，PO2 127mmHg，BE 3.3mmol/L，HCO3- 24mmol/L，血氧饱和度99%，乳酸0.9。转回神经外科普通病房继续治疗，一周后顺利出院。 讨论 NPE是以中枢神经系统损伤后，出现急性肺泡和肺间质液体增多为特征的一种临床综合征。NPE在许多不同类型的神经系统疾病中都有被报道，如蛛网膜下腔出血（SAH），自发性脑出血（ICH），创伤性脑损伤（TBI），癫痫，急性脑积水，脑梗死，硬膜下出血，脑膜炎，多发性硬化，药物过量等等疾病[1-3]。 NPE自上个世纪初被报道以来已历经一百余年时间，但真实的临床发病率仍被远远低估。NPE的散发性以及缺乏病因特异性的诊断标记，可能是其在临床工作中未能被可靠识别的原因。而各种类型肺水肿相似的临床表现，也增加了NPE的鉴别诊断的困难程度。目前大多数NPE的数据来源于SAH的病人。SAH伴发NPE的临床诊断的发病率大多在20%-30%，而尸检证实的发病率在70%-80%[4-5,8]。在一项脑死亡供体的研究中，NPE的发病率为13–18%[8], 大致能代表NPE的总体发病率。 有关NPE对患者预后影响的数据较为缺乏且仍然从SAH患者研究中获得。据报道，发生NPE的SAH患者与SAH的级别程度和肌钙蛋白的高水平相关[9,10]。总体来看，NPE的死亡率超过了50%，尤其是爆发型NPE，其死亡率在60-100%之间[11]。然而，NPE患者的死亡可能是由于原发性的中枢神经系统损伤，而非呼吸衰竭导致，所以准确的死亡率目前仍不清楚[12]。 尽管已有许多动物实验研究，但是关于NPE的发病机制及病理生理改变仍未完全阐明。一般认为，NPE与急性呼吸系统窘迫综合征不同，患者无心源性或肺源性功能障碍，而是出现由中枢神经系统损伤引起的肺毛细血管静水压升高和氧合障碍[4-6]。通常认为NPE的触发因素为急剧升高的颅内压，导致脑组织受压、缺血或其他损害，从而引起中枢性交感神经系统的极度兴奋，并释放儿茶酚胺，造成肺血管静水压的异常升高而导致肺水肿。与NPE发生相关的中枢神经系统的“触发区域”目前不是十分清楚，一般认为在其中发挥重要作用的是调节交感活动的延髓头端腹外侧区以及延髓的其他重要的血管运动中枢，如A1和A5区，孤束核，最后区，内侧网状核和迷走神经背核（1）。这些区域涉及延髓和下丘脑的交感神经纤维联系，是中枢神经系统控制心肺功能的重要环路，受到刺激后可引起肺血管压力升高、肺静脉收缩、血管内淤血和静水压对毛细血管内皮的损伤[7,13]，使得富含蛋白的组织间液进入肺泡，以及肺泡内出血 [7,13]。 目前认为，NPE的发病存在两个可能的机制。其一为血流动力学学说，其二为肺血管通透性学说[4,6,12,14,15]。血流动力学学说认为，大量儿茶酚胺释放入血后，出现体循环、肺循环血管收缩，血压异常升高。而体循环特别是容量血管的强烈收缩，导致循环血容量增多，并转移至肺循环[16]，而且引发肺循环血液向低压处充盈，使肺静水压的升高，并导致内皮细胞损伤，通透性增加，进而引起肺水肿[7, 14]。然而，临床上可观察到有些NPE患者的血压正常，颅内压升高，提示存在神经系统直接作用于肺部所致的NPE[14,15]，即肺血管通透性学说。该学说认为一方面，颅内压力的升高使得大量交感神经兴奋，可直接损伤肺部（肺毛细血管床富含α、β肾上腺素能受体），从而导致肺部通气及血液灌注的不匹配，导致氧合障碍。另一方面，脑组织损伤继发激活并释放大量细胞因子，使得肺毛细血管通透性增加，也导致肺水肿发生[17]。 就本病例而言，患者术前已存在颅内占位和局部水肿，但无明显中线移位表现，术后出现术区水肿加重，局部中线移位，可能导致颅内压力快速上升，兴奋中枢交感神经系统。患者出现血氧饱和度下降前，无明显血压升高表现，而且伴随着血氧饱和度下降，迅速出现了血压下降，因此考虑患者并不因为血管收缩循环血量增加而导致肺静水压升高，而是因肺通气血流比失衡及毛细血管通透性增加所致。 NPE肺部病变的临床特征主要包括一系列的氧合功能障碍表现，如呼吸困难、呼吸急促、心动过速、紫绀、咳粉红色泡沫痰、双肺听诊有爆裂音及啰音。低氧血症的诊断主要表现为氧分压降低，PaO2 /FiO2＜200。胸部X线片通常表现为双肺弥漫性浸润影像。NPE有两种临床亚型，急性型和慢性型。急性型表现为，在神经系统受损后数分钟至数小时发病，常见的发病时间为30至60分钟（18）。因此，有时患者在神经外科手术麻醉中可发生NPE，需要特别警惕。而慢性型则表现为，在神经系统受损后12至24小时内发病[19]。而在急性型中的爆发型同样出现上述临床症状，但更加凶险，病情进展极为迅速，缺乏有效治疗手段，因此死亡率极高。NPE一般在发病后48至72小时内缓解[20]，有些患者甚至在被检查前症状已经消退。但如果中枢神经系统病变持续存在，高颅压不能缓解，NPE的病情将进行性加重，持续存在。NPE的诊断需要与心源性、呼吸源性(如吸入性肺炎)肺水肿等相鉴别。然而，临床上常常出现心源性或呼吸源性肺水肿的病因与NPE的病因同时存在，导致三者之间鉴别困难。 目前NPE的治疗原则主要包括两个方面，其一为治疗中枢神经系统原发病，降低颅内压，减少交感神经兴奋；其二为肺水肿的支持性治疗；其他特殊的临床治疗方法少有报道。原发病的治疗在NPE治疗中具有关键作用。及时治疗如脑外伤、SAH或延髓病变等，缓解或降低高颅压及脑组织水肿，是治疗的基础。原发病的治疗及时与否，与NPE的治疗效果密切相关[21]。容量管理是肺水肿治疗中的一个重要方面，包括血管活性药物，利尿药物和液体支持等[（1-3]。但有时减少血容量的措施又与治疗原发神经系统损伤所需的充分脑灌注相冲突。实时床旁肺部超声能够定量监测肺间质液体的变化，指导ICU医生的容量管理治疗, 已日益被大家所接受的[22]。而经肺热稀释技术(PICCO)也已在临床上广泛的应用，通过计算各项血流动力学的变量，能够帮助我们区别静水压力升高的NPE和渗透性增加的NPE[22]。通气管理是支持治疗中另一个重要方面。一般认为，为缓解低氧血症和高碳酸血症，提倡及时气管插管，予以呼吸机辅助呼吸。不同于ARDS的小潮气量和允许性高碳酸血症的通气策略，对于NPE患者而言，通常维持正常的动脉二氧化碳分压（35–40 mmHg）。过度通气（动脉二氧化碳分压32–34mmHg）能够短暂减低ICP水平，但可使脑血流量减少，不提倡长期维持。通过适当的呼吸末正压通气（PEEP）和吸入氧浓度的调节通常能有效缓解NPE患者的低氧血症[23]。虽然增加PEEP对改善肺部和脑组织的氧代谢均有积极作用，但过高的PEEP会导致颅内压升高，降低平均动脉压，而影响脑组织灌注。然而经不同研究证实PEEP在15cmH2O以下时，不会对中枢神经系统静脉回流造成影响[1,8]。此外，保持PEEP低于患者的颅内压水平以及使用血管活性药物等治疗控制平均动脉压在正常水平，可抵消PEEP对颅内压及脑灌注的不良影响[24]。 更多的特殊治疗方法只有少数病例报道和实验室研究中提及。α肾上腺素能阻滞剂-酚妥拉明能有效改善一例ICH伴随高儿茶酚胺血症的NPE临床症状[2]。然而更多的研究发现酚妥拉明只能部分阻止NPE发展，认为在交感风暴中释放出其他介质，例如神经肽Y，可能增加了肺毛细血管通透性[25]。有实验研究报道，某些炎症反应抑制药物，如β-干扰素、亮蓝G（选择性P2X嘌呤受体7拮抗剂）能减轻肺部炎症反应，抑制血管通透性增加，可能成为将来治疗NPE的新方法[26]。皮质类固醇在某些神经系统疾病（如脑肿瘤，多发性硬化）中有效，但对于其他疾病没有明显效果，甚至是有害的（如创伤性颅脑损伤），因此并不能得到广泛应用[27]。 结论 我们报道了一例脑肿瘤术后患者并发NPE的病例，首发症状表现为呼吸窘迫和休克，经严格恰当液体管理，呼吸机通气模式的调整，加强痰液引流及气道管理，渗透压治疗降低颅内压，强化镇静镇痛控制交感反应，迅速改善了临床症状，得到非常好的预后。通过文献复习我们可以发现NPE虽然是临床上相对少见的急性神经系统疾病并发症，但是对原发病的预后有明显不良后果，甚至一旦出现爆发型NPE病死率极高。因迄今尚无特异性的诊断指标，NPE在临床上常常漏诊误诊，因此及时识别并给予有效的原发疾病及呼吸系统的对症治疗尤为重要。 参考文献 1. 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