《关于一个奇特的大脑皮质疾病》

《关于一个奇特的大脑皮质疾病》

——阿尔茨海默病首例病例报道及启示

卜先乐  王延江

(第三军医大学大坪医院神经内科)

摘要 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）是最为常见的痴呆类型，已成为影响老年健康的重要疾病。1907年德国精神科医生和病理学家AloisAlzheimer医生发表论文报道第一例AD病例，1910年德国精神科医生和病理学家EmilKraepelin提出AD是一个独立的疾病，并以Alzheimer医生的名字来命名，至此拉开了探索AD的序幕。AD是当前神经科学研究的焦点，越来越多的学者投入到对AD的探索之中。为适应这一需求，我们根据首例AD病例报道的英文版本，翻译整理出中文版，并介绍该病例的发现过程和病理特征，帮助了解探索AD的历史；最后对该病例的意义和启示进行讨论。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease，AD）是最为常见的痴呆类型，随着人类寿命的延长和全球人口老龄化加剧，AD成为影响老年人群健康的重要疾病，其发病率高，患病人群庞大，被确定为全球需要优先解决的重大公共健康问题。然而该病的发病机制尚不清楚，目前也无有效防治方法。

AD的首例病例于1907年由精神科医生和神经病理学家Alois Alzheimer以德文进行报道^[1]。在100余年后的今天，AD成为当前神经科学研究的焦点，越来越多的国内外学者投入到对AD的探索之中。为适应这一需求，国际上发表了英文翻译版本，然而目前还没有中文版。为此，我们根据AD首例报道的英文版本，翻译整理出中文版，提供给国内读者，以加深对首例病例的了解，并对该病例的发现过程、病理特征和启示进行分析讨论。

1、 对首例AD病例报道的中文翻译

1907年Alzheimer医生以“ÜbereineeigenartigeErkrankung der Hirnrinde（关于一个奇特的大脑皮层疾病）”为题目在Allgemeine ZeitschriftfürPsychiatrie und psychisch-gerichtlicheMedizin（精神病学和司法精神医学杂志）报道了该病例[1]。我们根据英文翻译版本进行整理[2-4]，翻译时尽量采用直译的方式，期望能准确反映作者的原始描述。

Alois Alzheimer报道法兰克福市立精神病院一例病人。该院院长Sioli先生把这例病人的中枢神经系统标本交给Alzheimer进行临床分析。

这例病人的主要临床表现与以往的患者有很大不同，以至于它不能被归入任何先前已知的疾病；脑的解剖特征区别于所有已知病例。

该病例是一个名为Auguste Deter的51岁女性。她的首发症状是对其丈夫的嫉妒猜忌，不久她出现快速的记忆减退，她在家里也会迷路，老是把东西搬来搬去并藏起来，有时她认为别人要谋杀她，并开始大声喊叫。

通过在医院里的观察，她表现出非常困惑的行为。她的时间和空间定向力完全丧失。有时她说她对任何事情都不理解，对所有事情都感到奇怪。时而她会像招呼客人一样问候给她看病的医生并为她还没有完成家务而抱歉，时而她大声嚷叫医生试图把她切开，或者愤怒指责医生试图对她图谋不轨。随后她完全精神错乱，拖着床上用品，呼喊她的丈夫和女儿，看上去像出现了幻听。她经常用恐惧的声音持续喊叫数小时。

当医生尝试对她进行检查时，她因不理解而开始尖叫。只有通过反复努力，才有可能获得一点详细的信息。

她的记忆严重减退。当向她出示物品时，她正确地说出其名字，但很快她就忘记一切。当测试阅读时，她从一行跳到另一行，或拼读单词，或发出无意义的语音。在写作上，她多次重复单个音节，省略其它音节，然后迅速卡住。在说话上，她频繁使用一些词汇来表达困惑和尴尬，或者一些释义性的表达方式（比如用“倒奶器”来代替“杯子”）；有时她完全找不到词语。她显然不理解某些问题。她不再记得如何使用一些物品。她行走自如，她双手运用良好。她的膝反射正常。她的瞳孔反射正常。桡动脉稍僵硬，叩诊检查心脏浊音界无扩大，无蛋白。（译者注：德文原文为“keinEiweiß”，有两个英文版本直接翻译为“no albumen”，另一英文版本翻译为“Laboratory findings: No albumen”。我们推测其指实验室检验无蛋白尿）

随着病情进展，出现被认为是局灶性的症状，这些症状轻微且不稳定：时强时弱。相反的是，患者智能减退逐渐加重。她在患病四年半后死亡。在最后阶段，病人蜷缩在床上，完全呆滞，大小便失禁。尽管细心照顾，还是出现了褥疮。

尸检脑组织切片可见脑均匀萎缩，无肉眼可见的局部病灶。较大的脑血管显示出动脉粥样硬化改变。

Bielschowsky银染法可观察到神经原纤维发生非常显著的变化。在一个看似十分正常的细胞内，可以见到一个或数个特殊厚度和浸染能力的纤维。进一步观察可见许多发生同样变化的纤维相互排列在一起。随后，这些聚集成束的纤维，相继出现在细胞表面。最后，细胞核和细胞自身裂解，原来细胞的位置留下一团纤维缠结。

由于这些纤维可被染料染上颜色而正常神经原纤维不着色，因此原纤维上的物质必定发生了化学变化。这可能是细胞死亡后原纤维持续存在的原因。原纤维的化学变化似乎是与神经细胞中有待揭示的病理性代谢产物的沉积过程是并行的。大约四分之一到三分之一的大脑皮层神经细胞都出现这种变化。许多神经细胞，特别是在上层细胞，已经完全消失。

在整个皮层上，特别是在上层为多，分布着粟粒样病灶，这些病灶由特殊物质在皮层中沉积而成。这种物质不染色也能观察到，但是也难以染上颜色。

胶质细胞形成大量纤维，而且，许多胶质细胞还有脂肪囊泡。未见血管浸润，相反，可以看到内皮细胞增殖的迹象，一些地方有血管增生。

综合考虑，我们介绍的这个病例似乎是一个特殊的疾病。近年来观察到越来越多的相似病例。这一事实应该说服我们，不能满足于将临床诊断不清的病例强行归入当前已知疾病分类中。毫无疑问，精神疾病比我们教科书上所列的要多。组织学检查将有助于我们揭示部分这些病例的特征。我们将逐步达到一个阶段，我们能够把特殊疾病同教科书中的疾病分类区分开来，并明晰其临床定义。

综合考虑，我们介绍的这个病例似乎是一个特殊的疾病。近年来观察到越来越多的相似病例。这一事实应该说服我们，不能满足于将临床诊断不清的病例强行归入当前已知疾病分类中。毫无疑问，精神疾病比我们教科书上所列的要多。组织学检查将有助于我们揭示部分这些病例的特征。我们将逐步达到一个阶段，我们能够把特殊疾病同教科书中的疾病分类区分开来，并明晰其临床定义。

2  首例AD的发现过程

Alois Alzheimer是德国精神科医生和神经病理学家，在急性酒精性精神错乱、早发型痴呆、脑肿瘤、癫痫、脑炎、舞蹈症、动脉硬化性脑血管病等的研究上作出系列贡献^[5]。他同Franz Nissl（精神科医生和神经病理学家，神经元Nissl染色的发明者）长期合作，并与Otto Binswanger（Binswanger病的发现者）一起被认为是脑血管病研究的先驱。

Alzheimer医生从1888至1902年在法兰克福市立精神病院工作，他在1901年接触了患者Auguste Deter，该患者的临床表现与当时已知的其他精神疾病不尽相同，以对其丈夫的嫉妒妄想为首发症状，随后出现记忆减退、时间和空间定向障碍、失用、失认、失语和被害妄想。Alzheimer医生对该患者进行持续观察。在首诊病人5个月后Alzheimer医生到慕尼黑市立精神病院工作（Emil Kraepelin领导下），他持续关注该患者。1905年Auguste Deter去世后，Alzheimer医生从法兰克福研究所所长Sioli博士处获得患者的病历记录和脑组织标本，并用Max Bielschowsky发明的银浸染方法，发现了神经元胞内的神经原纤维缠结和细胞外间隙的老年斑。1906年Alzheimer医生在德国图宾根（Tubingen）举行的第37届德国西南部精神科医生会议上报道了这个病例，并于1907年发表文章，成为历史上首例AD病例报道^[1]。

Alzheimer医生在1906年报道第一例病例之后，其他人相继报道4例类似病例，临床表现出记忆障碍，脑组织切片中也发现老年斑和神经原纤维缠结，没有动脉硬化的病理改变。Alzheimer医生的上级、精神病和神经病理专家Emil Kraepelin凭自己的经验，结合该患者的临床表现和特殊病理学改变，认为这是一类独立的疾病，于1910年在其编写的精神病学教科书中提出该病是一个新的疾病，并以Alzheimer医生的名字来命名这一疾病^[6]。

1911年，Alzheimer医生发表文章，对Auguste Deter的病理改变进行了详细的报道，绘制出神经原纤维缠结和老年斑的模式图。1992年慕尼黑大学神经病理研究所相继发现了Alzheimer报道的第一例病人的标本，不仅从病理学上进一步的研究证实了Alzheimer医生在100年前的发现，而且对部分切片组织进行基因检测，发现该患者ApoE基因型为3/3^[7-9]，2012年LancetNeurology杂志报道该病例携带PS1基因第六外显子的c.526T→C突变^[10]，但2014年对该病例DNA样本的重复检测没有在APP、PS1和PS2基因上发现突变^[11]。

该病例报道的临床表现和病理特征与100年后我们对AD临床表现和病理特征的认识完全一致。Alois Alzheimer和Emil Kraepelin对该病例的报道和对AD的命名具有划时代的意义，开启了人类认识AD的序幕（图1）。

图1  Alois Alzheimer和Emil Kraepelin医生

3  Alois Alzheimer医生对AD病例的病理描述

Alzheimer医生1911年发表文章，对AD患者的病理进行了详细的介绍，展示了患者脑组织切片中存在的老年斑和神经原纤维缠结（图2）。

图2  Alois Alzheimer医生报道的首例AD患者及其脑组织病理改变

Alzheimer医生在文中绘制出处于不同阶段的神经原纤维缠结的图像^[12]。该文共报道了两例患者的病理表现，一个是Auguste Deter，另一位是Johann F。1998年对Johann F的组织进行病理研究，证实该患者脑内仅存在老年斑，没有神经原纤维缠结^[13]。因此，Alzheimer医生神经原纤维缠结的绘制是依据Auguste Deter的病理切片。我们根据1992年和1997年发现的Auguste Deter的病理切片报道资料^{[7, 9]}，整理出与Alzheimer绘制的神经原纤维缠结相似的神经元，以及老年斑的绘制图和照片（图3）。

图3  Alzheimer医生老年斑和神经原纤维缠结手绘图及首例AD患者病理切片的相似结构

4  AD的发现历史给予我们的启示

（一）神经病理是发现新型疾病的重要途径

一个新疾病的界定需要具备独特的发病机制、病理改变和临床表现。在AD这一疾病的发现中，神经病理发挥了至关重要的作用。在Alzheimer医生所在的年代，正是病理学技术兴起的时间，病理技术推动了对神经系统疾病的认知和研究。Alzheimer医生采用1903年Max Bielschowsky发明的银染法，染出了神经原纤维缠结和老年斑。这些发现，既为把AD作为一个新的疾病提供了依据，也为今后AD的研究，尤其是AD关键病理分子Aβ和Tau的发现奠定了基础。

然而，在我们当前的神经病学临床实践中，神经病理开展的非常有限，且越来越少。临床医生形成将患者放到现有疾病分类中去对号入座的僵化思维模式，严重阻碍了对新的神经系统疾病的发现。我们当前界定的疾病分类无疑仅包括部分人类实际罹患的疾病。近年来医学遗传学取得迅猛的进展，发现人类存在大量基因多态性，这些变异无疑会导致一些我们当前还没有认识到的新型疾病。因此，提高医生和公众对神经病理重要性的认识，激发神经科学家和临床医生的神经病理学研究热情，对于推动对神经系统疾病的发现和认识是非常必要的。

（二）神经病理是从现象到本质揭示疾病机制的重要途径

Alzheimer医生在对该病例病理改变的观察中，察觉到一些重要的现象，并对神经原纤维缠结的发生机制提出了富有先见的预测。

在对这名患者的脑组织切片观察时，Alzheimer医生发现了其与既往病例不一样的病理特征，他发现“由于这些纤维可被染料染上颜色而正常神经原纤维不着色”，从而推测“原纤维上的物质必定发生了化学变化”，这种化学变化后来被证实是神经元内Tau的过度磷酸化。

同时，Alzheimer医生在大脑皮层上也观察到“在整个皮层上，特别是在上层为多，分布着粟粒样病灶”，并预测“这些病灶由特殊物质在皮层中沉积而成”。这些粟粒样病灶实际上就是老年斑，“特殊物质”就是后来揭示的Aβ。

Alzheimer医生能够在100年前提出AD的病理特征非常不易，且对AD发生机制（Tau过度磷酸化）做出前瞻性的预测，充分表明神经病理是从现象到本质去探索疾病机制的一条重要途径。同时，这一历史也提示，临床神经科医生对疾病的临床表现（表型）有直观的认识，在疾病的研究方面具有独特的优势。临床神经科医生投身于对神经系统疾病发病机制（本质）的研究，将会发挥出巨大的作用。

总结

    从第一例AD被报道至今已有100余年，自上世纪80年代Aβ序列被测定和Aβ前体蛋白（APP）基因被成功克隆以来，AD的研究进入了新的时代，对AD的认识取得了突飞猛进的进展。今后一段时期中，AD的研究将以AD早期诊断、早期干预为主线探索AD的防治，借助于不断涌现的各种先进的研究新技术和新方法，人类在攻克AD的征程中终将取得胜利。

  参  考  文  献

[1] Alzheimer, A., Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und phychish-Gerichtliche Medizin, 1907. 64: p. 146-148.

[2] Alzheimer, A., et al., An English translation of Alzheimer's 1907 paper, “Uber eine eigenartige Erkankung der Hirnrinde”. Clin Anat, 1995. 8(6): p. 429-31.

[3] About a peculiar disease of the cerebral cortex. By Alois Alzheimer, 1907 (Translated by L. Jarvik and H. Greenson). Alzheimer Dis Assoc Disord, 1987. 1(1): p. 3-8.

[4] Strassnig, M. and M. Ganguli, About a peculiar disease of the cerebral cortex: Alzheimer's original case revisited. Psychiatry (Edgmont), 2005. 2(9): p. 30-3.

[5] Devi, G. and W. Quitschke, Alois Alzheimer, neuroscientist (1864-1915). Alzheimer Dis Assoc Disord, 1999. 13(3): p. 132-7.

[6] Kraepelin, E., Psychiatrie: ein Lehrbuch für Studierende und Ärzte, 1910. 2: p. 627-628.

[7] Graeber, M.B. and P. Mehraein, Reanalysis of the first case of Alzheimer's disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 1999. 249 Suppl 3: p. 10-3.

[8] Graeber, M.B., et al., Histopathology and APOE genotype of the first Alzheimer disease patient, Auguste D. Neurogenetics, 1998. 1(3): p. 223-8.

[9] Graeber, M.B., et al., Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: historical, histological and molecular genetic analysis. Neurogenetics, 1997. 1(1): p. 73-80.

[10] Muller, U., P. Winter, and M.B. Graeber, A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer's disease. Lancet Neurol, 2013. 12(2): p. 129-30.

[11] Rupp, C., et al., A presenilin 1 mutation in the first case of Alzheimer's disease: revisited. Alzheimers Dement, 2014. 10(6): p. 869-72.

[12] Alzheimer, A., Über eigenartige Krankheitsfälle des späteren Alters. Zeitschrift für die Gesamte Neurologie und psychiatrie, 1911. 4: p. 356-385.

[13] Moller, H.J. and M.B. Graeber, The case described by Alois Alzheimer in 1911. Historical and conceptual perspectives based on the clinical record and neurohistological sections. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 1998. 248(3): p. 111-22.

作者：王延江 卜先乐